ИСТИНА

Простагландин-H-синтаза (PGHS, COX) – фармакологическая мишень всех нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), применяющихся в медицинской практике. PGHS является важнейшим элементом циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (АА). Простагландин-H-синтаза представляет собой гемсодержащий мембранный белок, состоящий из двух гомодимеров и представленна в клетках всех млекопитающих двумя изоформами [1]. У большинства НПВП есть такие побочные эффекты как повреждение слизистой оболочки ЖКТ и нарушение функционирования сердечнососудистой системы. Использование селективных ингибиторов изоформ PGHS позволяет избежать некоторых побочных эффектов. Задача поиска селективных ингибиторов PGHS осложняется сходным строением циклооксигеназных активных центров первой и второй изоформ [2]. Сегодня популярным методом поиска селективных ингибиторов является виртуальный скрининг, для проведения которого необходима модель мишени. В первом приближении этой моделью может стать структура, полученная методом РСА. Однако в случае PGHS лучше использовать хотя бы минимизированную структуру. При моделировании таких сложных систем, как PGHS, включающих мембрану и несколько белковых субъединиц с кофакторами, возникает ряд технических затруднений, поэтому при проведении симуляции молекулярной динамики этого фермента часто используют сильно упрощенные модели. В литературе описаны симуляции мономера или димера простагландин-H-синтазы в вакууме или в воде, без кофактора гема или без учета взаимодействий с мембраной [3-4]. Целью данной работы является получение более полной модели фармакологической мишени, учитывающей вышеперечисленные свойства объекта. В ходе работы мы уделили особое внимание исправлению неточностей в топологии гема и оценке его влияния на структуру белка (NAMD+CHARMM, суперкомпьютер «Ломоносов» [5]). В дальнейшем, полученная модель простагландин-H-синтазы может использоваться не только для поиска селективных ингибиторов PGHS методом докинга, но и для проверки различных механизмов взаимодействия с субстратами или для сравнения и динамики двух изоформ.