ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
Туберкулез - тяжелое, широко распространенное инфекционное заболевание, которое является одной из основных причин смертности в развивающихся и развитых странах на всех континентах земного шара. В последние 20 лет из-за высокой мутагенности штаммов микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis, МБТ), развиваются новые мультирезистентные и пан-резистентные штаммы МБТ. В результате у 10-15% пациентов развивается множественная лекарственная устойчивость (МЛУ), что требует применения препаратов второй линии (в первую очередь, фторхинолонов, левофлоксацин, ципрофлоксацин и др) и еще более продолжительной терапии, которая занимает 24-48 месяцев. Следует отметить, что применяющиеся сегодня противотуберкулезные препараты (ПТП) группы фторхинолонов имеют ограничения по стабильности и биодоступности, обладают побочными эффектами и неоптимальными фармакокинетическими свойствами. Одним из наиболее перспективных подходов к оптимизации фармакокинетических свойств фторхинолонов перспективным является создание их комплексов включения с β-циклодекстрином (ЦД) и его производными. Производные циклодекстринов широко применяются в фармацевтике в качестве комплексообразующих агентов, которые повышают растворимость в воде гидрофобных лекарственных субстанций, увеличивают их биодоступность и обеспечивают контролируемое высвобождение препарата. ЦД всасываются в желудочно-кишечном тракте; их макроциклическое кольцо не разрушается в желудке и в тонком кишечнике, но постепенно деградирует в толстом кишечнике, что обеспечивает возможность создания препаратов с пролонгированным терапевтическим эффектом, вводимых перорально. Однако низкая эффективность классических методов синтеза комплексов-включения фторхинолонов (ФХ) с ЦД таких как твердофазное перетирание и лиофилизация водного раствора смеси компонентов серьезно ограничивает возможности использования данного подхода для создания лекарственных препаратов пролонгированного действия. Поэтому актуальна задача разработки новых методов синтеза, позволяющих добиться наиболее эффективного включения препарата в состав комплекса. Настоящая работа посвящена разработке нового высокоэффективного способа получения комплексов-включения ФХ-ЦД с использованием сверх критических флюидных технологий (СКФ). В качестве модельной системы рассмотрены комплексы москифлоксацина (МФ) и 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина. Применение СКФ для решения данной задачи обладает целым рядом неоспоримых преимуществ по отношению к традиционным технологиям, используемым в современной фармации и биоинженерии, таких как возможность проводить процесс в одну стадию, позволяют полностью исключить использование растворителей, что многократно упрощает получение целевого продукта, обеспечивают возможность управления процессом путем изменения его параметров СКФ технологии легко поддаются масштабированию от лабораторных установок до пилотных и промышленных производств. В данной работе для синтеза комплексов МФ-ГПЦД использовался метод заключающийся в обработке смеси твердых компонентов методом сверхбыстрого расширения сверхкритического раствора (RESS) для оценки эффективности данного подхода и свойства получаемого комплекса сравнивали со свойствами комплекса, полученного методом лиофилизации. При этом методом ИК-спектроскопии в растворе было установлено, что в случае комплекса полученного методом RESS степень включения МФ в комплекс близка к максимальной (90-100%), в то время как для комплекса полученного методом лиофилизации степень включения МФ в комплекс – низкая (порядка 20%). С использованием твердофазной ИК-спектроскопии было показано, что в случае RESS-комплекса имеет место более эффективное взаимодействия МФ с ГПЦД, что, по-видимому, приводит к образованию более прочного комплекса. Размер микрочастиц RESS-комплекса, определенный методом СЭМ, составляет 2-4 мкм что делает его подходящим как для пероральной, так и ингаляционной форм лекарственного препарата на основе МФ. Растворимость для комплекса, полученного методом лиофилизации, выше в 1,6 раза в кислой и в 1.5 раз в слабощелочной средах, чем у исходного МФ, в то время как для RESS-комплекса и в кислой и слабощелочной среде она сравнима с таковой для исходного МФ. Этот результат является несколько неожиданным, поскольку размер частиц МФ-ГПЦД полученных методом RESS (2-4 мкм) существенно меньше, чем для исходного МФ (15-20 мкм), а степень кристалличности препарата уменьшается на 70 – 80%, как было показано методом РФА. По-видимому это обусловлено тем, что для частиц RESS-комплекса более эффективное взаимодействия МФ с ГПЦД оказывает такое влияние на структуру и морфологию частиц приводит к образованию более прочного и менее растворимого комплекса. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что о выгодности применения метода RESS для синтеза комплексов МФ-ГПЦД и открывают возможность для разработки систем доставки МФ пролонгированного действия для лечения туберкулезной инфекции.