ИСТИНА

Фермент Поли(АДФ-рибозо)-полимераза 1 (ПАРП-1) активируется в клетке под воздействием различных стрессовых факторов и осуществляет синтез поли(АДФ-рибозы) из молекул НАД+, что может приводить к истощению запаса НАД+ и запуску некроза. Активация ПАРП-1 и связанная с ней гибель клеток характерна для сердечно-сосудистых, неврологических, нейродегенеративных и других заболеваний. Ингибиторы ПАРП-1 обладают цитопротекторным потенциалом, однако существующие препараты на их основе характеризуются серьезными побочными эффектами. Для рационального дизайна высокоспецифичных ингибиторов нового поколения необходимо иметь качественную модель комплекса ПАРП-1 с субстратом и/или интермедиатом реакции. В представленной работе на основе кристаллографических данных создана модель фермент-субстратного комплекса ПАРП-1, а также путем гибридной квантово-механической/молекулярно-механической симуляции в пакете Amber (http://ambermd.org) воспроизведено образование интермедиата по SN1-подобному механизму. Охарактеризованы участки связывания в активном центре и специфичные взаимодействия с белком, которые следует учитывать при разработке ингибиторов ПАРП-1. В частности, в структуре интермедиата наблюдается усиление взаимодействия с остовом остатка Met890 посредством водородной связи. Образование данной связи можно использовать в качестве критерия для отбора структурных аналогов интермедиата в ходе компьютерного скрининга. Работа поддержана РФФИ (грант № 20-08-01161 A).