ИСТИНА

HIF (Hypoxia inducible factor) пролилгидроксилаза – один из основных ферментов, запускающих генетическую программу выживания клетки в условиях недостатка кислорода. Фермент существует в трех изоферментов, субстратная специфичность которых достаточно сильно различается по профилю гидроксилируемых субстратов, за исключением собственно HIF, который является общим субстратом для всех трех изоферментов. Ингибиторы фермента разрабатываются многими компаниями, и некоторые из них (роксадустат (roxadustat) и вададустат (vadadustat)) успешно прошли клинические испытания для лечения анемии, вызванной почечной недостаточностью. Однако химическая структура последних довольно проста и имитирует субстрат фермента – альфа-кетоглутарат (aKG), поэтому эти ингибиторы действуют в определенной степени и на другие aKG-зависимые ферменты - такие как jumonji гистондеметилазы и цитозин деметилазы - TET ферменты, и на HIF аспарагингидроксилазу. Нами разработан новый препарат из группы оксихинолинов с разветвленной цепью в 7 положении – нейроадапт (neuradapt), который в несколько раз превосходит по своей эффективности первый препарат из этой серии – адаптахин (adaptaquin), - и более, чем на порядок превосходит роксaдустат и вададустат. Сравнение нового препарата с роксадустатом методом микротранскриптомного анализа показывает не только его более высокую (в 50 раз) эффективность, но и более высокую специфичность к ферменту. В 2020 г. появился интерес к ингибиторам HIF пролилгидроксилазы для лечения гипоксии, вызванной COVID-19. Использование ингибиторов фермента для этой цели исключительно заманчиво, но анализ мишеней HIF указывает на увеличение экспрессии катепсинов L/B, фурина, и многих воспалительных триггеров/медиаторов, что говорит о необходимости осторожного применения ингибиторов фермента на стадии инфицирования организма вирусом. Однако нет никаких сомнений в пользе применения ингибиторов фермента для преодоления последствий гипоксии на стадии пост-инфекции. Работа выполнена при частичной поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 20-04-00943a).