ИСТИНА

HIF (Hypoxia inducible factor) пролилгидроксилаза – один из основных ферментов, запускающих генетическую программу выживания клетки в условиях недостатка кислорода. Нами разработан новый препарата из группы оксихинолинов с разветвленной цепью в 7-положении – нейроадапт (neuradapt), который в несколько раз превосходит по своей эффективности первый препарат из этой серии – адаптахин (adaptaquin), - и более, чем на порядок превосходит роксaдустат и вададустат. Оба оксихинолиновых ингибитора исключительно эффективны в моделях окислительного стресса и геморрагического инсульта, механизмы которых включают ферроптоз – железо-зависимое перекисное окисление липидов, приводящее к смерти клетки. Исследование сигнальных путей, индуцируемых новым ингибитором, методом микротранскриптомного анализа показывает его в 50 раз более высокую эффективность в отношении включения антигипоксического ответа по сравнению с коммерчески доступными ингибиторами типа роксадустата. Особое внимание при транскриптомном анализе действия нейроадапта получили сигнальные пути, связанные с перекисным окислением липидов. А именно, выяснилось, что нейроадапт эффективно подавляет экспрессию ACSL4 (long-chain-fatty-acid—CoA ligase 4)– фермента, напрямую связанного с чувствительностью клеток к ферроптозу, а также другие изоформы этого фермента. При этом параллельно наблюдается активация ферментов синтеза (элонгации) длинноцепочечных жирных кислот, и в частности ELOVL2 – фермент, активация которого в том числе, как известно, вызывает омоложение сетчатки. Результаты сравнительного транскриптомного анализа позволяют выдвинуть гипотезу, что механизм ингибиторного действия соединений оксихинолиновой группы - адаптахина и нейроадапта - на процесс ферроптоза связан с избирательной активацией программ биосинтеза, которые идут параллельно с ингибированием расщепления длинноцепочечных жирных кислот, и тем самым, лишают «горючего» процесс ферроптоза. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 20-04-00943).