ИСТИНА

Противоэпилептическая фармакотерапия сопряжена с целым рядом объективных сложностей. Антиконвульсантом свойственны такие характерные черты, как низкий терапевтический индекс препаратов, хронический приём, вариабельность фармакокинетики, межлекарственные взаимодействия при политерапии, выраженные побочные эфекты и т.п. Также к особенностям лекарственного лечения эпилепсии отностися многолетний, а порой и пожизненный прием противоэпилептических препаратов в режиме как моно- так и политерапии. Одной из актуальных проблем является, в том числе, и достаточно часто встречающееся явление выработки резистентности к антиконвульсантам у пациентов, страдающих эпилепсией. Главным путём преодоления обозначенных проблем представляется широкое внедрение подходов терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ). Современным определением терапевтического лекарственного мониторинга является следующее: ТЛМ - комплекс мероприятий по определению концентрации лекарственных веществ в физиологических жидкостях пациентов, с целью подбора оптимальной схемы дозирования, наиболее эффективной для конкретного пациента, и минимизации нежелательных побочных эффектов лекарственного препарата. Таким образом, если кратко резюмировать определение, то в предельном смысле ТЛМ – это оптимизация лекарственной терапии на основе информации о концентрации лекарственного препарата, которая позволяет корригировать дозы и длительность применения антиконвульсантов на основании данных анализа фармакокинетических характеристик лекарственных средств. ТЛМ также незаменим в случаях значительной межиндивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров препарата, при нелинейной кинетике препарата, при политерапии, когда нельзя исключить взаимовлияния нескольких препаратов и трудно смоделировать процессы приводящие к нормализации фармакокинетических параметров. В этой связи явлется вполне объяснимым желание многих медицинских центров обзавестись службой терапевтического лекарственного мониторинга. Необходимость применения ТЛМ нашла отклик в том числе и в Российском законодательстве. Так, в России согласно приказа №4.94 МЗ РФ от 22.10.2003 г Положения 1 и 2 «Об организации деятельности врача-клинического фармаколога и лаборатории клинической фармакологии» п. 5.4 «об оптимизации фармакотерапии» – выбор и подбор доз, режим назначения лекарственных средств (ЛС), для профилактики неблагоприятных побочных реакций ЛС необходимо проводить фармакокинетические исследования (т.е. ТЛМ) для следующих групп ЛС: 1)Антиконвульсанты; 2)Антиаритмики; 3)Антибиотики 4)Имунносупрессоры. В ФГБУ «НЦН» РАМН служба ТЛМ была создана в 2010 году на базе лаборатории клинической фармакокинетики. Лаборатория к настоящему времени оснащена самым современным аналитическим оборудованием. Для количественного определения концентрации лекарственных препаратов в физиологических жидкостях пациентов использются такие приобры, как жидкостный хроматограф с УФ-детекторм Beckman Coulter System Gold UV166, газовый хромато-масс-спектрометр Agilent 5975/6850, ВЭЖХ-масс-спктрометр LCQ Fleet. В лаборатории проводится ТЛМ широкого спектра антиконвульсантов, изучается фармакокинетика таких лекарственных средств, как леветирацетам, топирамат, карбамазепин, ламотриджин, вальпроевая кислота, а также изучается содержание в крови пациентов метаболита карбамазепина – карбамазепин-10,11-эпоксида. К 2014 году общее количество пациентов ФГБУ «НЦН» РАМН, получающих противоэпилептическую терапию в сопровождении ТЛМ превысило количество в 300 человек. Результаты ТЛМ сохраняются в специализированной базе данных и обрабатываются с помощью фармакокинетических компьютерных программ MM-USCPACK, Monolix и проч. Указанные программы с помощью Байесовского математического моделирования и данных популяционной фармакокинетики позволяют определить индивидуальные фармакокинетические характеристики пациентов в отношении противоэпилептических препаратов. Это позволяет своевременно выявить индивидуальные метаболические особенности, отдифференцировать быстрых и медленных метаболайзеров и произвести своевременную таргетированную коррекцию лекарственной терапии. Кроме того, сохраненные персональные данные о метаболических особенностях конкретного пациента в отношении тех или иных препаратов делает возможным принятие обоснованного решения по изменению лекарственной терапии в случае повторного обращения при обрыве ремиссии. В лаборатории проводятся исследования по разработке методов неинвазивного терапевтического лекарственного мониторинга, позволяющих оценивать фармакокинетику антиконвульсантов по их содержанию в слюнге пациентов. Определение концентраций лекарственных веществ в слюне для контроля безопасности и эффективности противоэпилептических средств является актуальной альтернативой определению концентрации лекарственного средства в сыворотке и плазме крови. Концентрации противоэпилептических препаратов первого поколения в слюне демонстрируют высокий уровень корреляции с концентрацией этих препаратов в сыворотке и плазме крови. Противоэпилептические препараты второго и третьего поколения также определяются в слюне и также показывают хорошую корреляцю с концентрациями в крови. Сбор образцов слюны имеет безболезненный и атравматичный характер. Несложность пробоотбора слюны предполагает несколько преимуществ. Во-первых, эта пробоотбор можно выполнять на дому, а образец можно отправлять по почте в клиническую лабораторию или клинику. Во-вторых, концентрации лекарственных препаратов в слюне можно определять в образцах, собранных сразу же после припадка или в период предшествующий эпилептическому приступу, что таким образом позволяет изучать концентрацию противоэпилептического средства в режиме реального времени, что может помочь в оценке эффективности и безопасности изучаемого лекарственного средства. В третьих, определение концентраций препаратов в слюне с целью проведения ТЛМ может уменьшить общие затраты здравоохранения, поскольку при проведении ТЛМ по слюне не требуется привлекать врача-эксфузиониста и применять специализированную гематологическую тару. Наконец, концентрации лекарственного вещества в слюне хорошо количественно характеризуют уровень несвязанной с белками фракции ЛС в плазме крови (поскольку вещества в связанном виде неспособны попадать через стенки сосудов из кровяного русла в слюну). Существует устойчивое мнение, что ТЛМ является сугубо утилитарной и отчасти рутинной процедурой. Однако это не совсем так, поскольку прямо сейчас, на наших глазах происходит превращение ТЛМ из вспомогательной процедуры в самостоятельную научно-исследовательскую дисциплину в рамках клинической фармакологии. Как известно, фармакокинетические исследования лекарственных препаратов как правило проводятся на стадии клиничеких регистрационных исследований, а после регистрации и по истечении патентной охраны препарата интерес в фармакологических исследованиях у фирмы-производителя существенно ослабевает. Однако информация о фармакокинетике препарата полученная в процессе регистрационных исследований не являются исчерпывающей. Например, исследования на предмет межлекарственных взаимодействий проводятся лишь у узкоограниченного числа препаратов. Нами было проведено post hoc исследование влияния различных типов комедикации на концентрацию антиконвульсанта ламотриджина. Было обнаружено, что комбинация с вальпроатом (ВП) достоверно увеличивает стационарную концентрацию ламотриджина, а комбинированное применение ламотриджина с индукторами микросомальных ферментов печени, в частности с антиконвульсантом карбамазепином, напротив, достоверно снижает концентрацию ламотриджина. При этом в плазме крови ВП увеличивает концентрацию ламотриджина ~ на 35%, индукторы микросомальных ферментов печени, напротив, снижают концентрацию ламотриджина ~ на 46%. В свете всего вышесказанного можно с уверенностью констатировать, что с дальнейшим развитием биоаналитических и компьютерных технологий вклад ТЛМ в фармакологическую науку будет расти всё более впечатляющими темпами.