ИСТИНА

Кумарины (производные 2Н-1-бензопиранона-2) составляют большой класс гетероциклических соединений с широким спектром терапевтических свойств [1]. В 1970-х годах была показана разобщающая активность оструцина 1 и некоторых других производных 7- гидроксикумарина (умбеллиферона) на митохондриях печени крысы [2]. Цель данной работы: синтез и исследование свойств протонофорных разобщителей окислительного фосфорилирования на основе умбеллиферона. Для биологической активности данного типа соединения должны содержать группу с определенной величиной pKa (около 7) [3] и обладать достаточной липофильностью для встраивания во внутреннюю мембрану митохондрий [2]. За основу были взяты два производных умбеллиферона: 7-гидроксикумарин-3-карбоновая кислота и 7-гидроксикумарин-4-уксусная кислота. К ним, по методикам синтеза сложных эфиров, присоединялся алкильный заместитель CnH2n+1 различной длины (n=6-12). Исследования синтезированных эфиров на модельных бислойных липидных мембранах (БЛМ) и выделенных митохондриях печени крысы показали, что в серии эфиров 7-гидроксикумарин-3-карбоновой кислоты наибольшую протонофорную и разобщающую активность проявлял дециловый эфир 2, а в серии эфиров 7-гидроксикумарин-4-уксусной кислоты - октиловый эфир 3. При этом 3 оказался намного эффективнее как разобщитель, чем 2. Сброс мембранного потенциала и ускорение дыхания митохондрий наблюдались при концентрациях 3 меньше 10 мкМ. Кроме того, было обнаружено исчезновение разобщающей активности всех синтезированных соединений в минутной шкале, по-видимому, связанное с ферментативным гидролизом сложных эфиров под действием митохондриальных эстераз. Среди множества известных разобщителей подобный спад активности ранее был описан только для флуазинама.