ИСТИНА

Использование комбинированной антиретровирусной терапии (АРТ) при лечении ВИЧ-инфекции привело за последние три десятилетия к значительному снижению заболеваемости и смертности во всем мире. Однако, существует серьезная проблема возникновения лекарственной устойчивости к существующим антиретровирусным препаратам, которая может существенно снизить эффективность применения этой терапии. Одним из перспективных способов решения этой проблемы является создание препаратов, способных нарушить взаимодействие вирусных белков с клеточными белками, необходимыми для успешной репликации вируса. Развитие вирусной резистентности к таким препаратам маловероятно, поскольку поверхность взаимодействия двух белков, которая является мишенью этих препаратов, очень консервативна, любые нарушения в ней будут негативно сказываться на стабильности белок-белкового комплекса и репликации вируса. Мы исследовали процесс интеграции вирусной кДНК в геном инфицированной клетки, который осуществляется вирусным ферментом интегразой, Интеграция приводит к образованию одноцепочечных брешей в клеточной ДНК, которые необходимо репарировать. Мы установили, что в пост-интеграционной репарации ДНК принимает участие ДНК-зависимая протеинкиназа (DNA-PK) – один из основных ферментов процесса репарации двуцепочечных разрывов в ДНК. Это довольно неожиданный результат, учитывая, что такие разрывы не возникают при интеграции. Мы показали, что DNA-PK рекрутируется в сайты интеграции в результате связывания своей субъединицы Ku70 с вирусной интегразой, и нарушение комплекса этих белков нарушает репликацию ВИЧ-1. Изучение структуры сайта связывания этих белков позволило провести молекулярный докинг и найти ингибиторы взаимодействия интегразы и Ku70. Соединение-лидер способно подавлять пост-интеграционную репарацию и репликацию вируса в микромолярных концентрациях. Несомненно, требуется дальнейшая оптимизация структуры ингибитора, но тем не менее можно говорить о новом подходе к подавлению репликации ВИЧ-1 на стадии пост-интеграционной репарации путем нарушения формирования комплекса вирусной интегразы и клеточного белка Ku70.