ИСТИНА

Онкологические заболевания являются одной из наиболее серьезных проблем общественного здравоохранения во всем мире. По оценкам ВОЗ, в 2022 году было зарегистрировано 20 миллионов новых случаев заболевания раком и 9,7 миллионов смертельных исходов [1]. Лекарственная терапия онкологических заболеваний быстро развивается, но злокачественные опухоли остаются одной из основных причин смертности. Работа направлена на поиск веществ, которые потенциально могут стать противораковыми препаратами. Первичная оценка цитотоксичности исследуемых молекул осуществляется при сокультивировании клеток раковой и не раковой этиологии. Подобный подход оценивает не столько цитотоксичность, сколько селективность действия соединений [2]. В результате скрининга нами было найдено производное нитропиразолкарбоксамида – 984, токсичное для клеток рака легкого (А549) и менее токсичное для иммортализованных фибробластов легкого (Va13). Нами была сформирована коллекция структурных аналогов выбранного соединения, в которую вошли 67 производных. По совокупности FCCT и классических анализов цитотоксичности наиболее селективной и токсичной оказалась молекула 453, производное нитро-N-фенил-1H-пиразол-3-карбоксамида. Цитотоксичность 453 была исследована на панели из 12 клеточных линий; наибольшую токсичность соединение показало против клеточных линий РС3 и НСТ116 (IC50 4,7 и 3,4 мкМ соответственно). При этом 453 более чем на порядок менее токсичен для быстроделящихся клеток неопухолевой этиологии НЕК293Т (IC50 52,9 мкМ). Структурные аналоги 453 с измененным положением или отсутствующей нитрогруппой описываются как ингибиторы киназ [3]. Для анализа фармакофора нами был проведен анализ структура-активность и синтезированы производные 376 со смещенным положением нитрогруппы и 343 без нитрогруппы. Цитотоксичность производных была значительно ниже, чем у лидерного соединения, что позволяет предположить значимость положения данной функциональной группы для действия на клеточные культуры. При этом соединение 453 не проявляет ингибиторной активности к киназам GSK3, CDK7, CDK9, JAK2, MAPK1 и MAPK2, что позволяет считать его новым структурным каркасом для молекул, избирательно действующих на опухолевые клетки.