ИСТИНА

Рассмотрена ретроспектива прогресса авторских исследований в области моделирования связи структура–активность как при направленном синтезе биологически активных соединений с заданными свойствами, так и в каталитическом синтезе. Как и все работы в этой области, наши исследования делятся на две категории – а) статистический анализ (классический QSAR, мишень неизвестна) и б) разновидности расчетов энергии связывания лиганда и мишени c известной структурой (докинг, элементарный акт биокатализа). Исследования начинались с теории запахов, поскольку, как оказалось, классификация и отнесение к группам душистых веществ проводится на практике значительно проще, чем четкая классификация других видов биологической активности, включая терапевтическую. Методами 3D-QSAR (авторскими, поскольку на тот момент других не существовало) получены модели амбрового и мускусного запахов, проведено отнесение неизвестных структур [1]. Тем же методом проведено моделирование структур для направленного синтеза психотропных соединений ряда гликольурилов [2]. Комплементарные терапевтические мишени для данного типа активности не выявлены. Методы докинга связаны с известными объектами ингибирования – PARP[3], Syk[4] и Abl-киназами [5] и делятся на 2 части по сложности и, соотв., точности расчета – дискретную, где общая энергия связывания является арифметической суммой отдельных связей между функциональными группами лиганда и мишени, и более точную – интегральную, а именно, динамическое изменение полной энергии компонентов (FEP, free energy perturbation) и позволяющую учитывать, помимо прочих факторов, растворитель. FEP, использующий фундаментальные физико-химические параметры, может быть применен к самым разным каталитическим системам. Что мы и сделали для прогнозирования конфигурации продуктов асимметрического синтеза в присутствии индуктора [6], а также в расчетах механизма реакции Сузуки [7]. Также, с использованием квантовохимических методов [8], нам удалось найти все возможные переходные состояния в катализируемой ферментом SpnF реакции Дильса-Альдера и установить, что эта реакция предпочтительно идёт через бис-перициклические переходные состояния [9].