|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
Разработка сульфозамещенных ингибиторов лактатдегидрогеназы А человека с применением методов компьютерного скринингадипломная работа (Специалист)
- Научные руководители: Швядас В.К., Нилов Д.К.
- Автор: Поленова А.М.
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Год защиты: 2019
- Аннотация: Фермент лактатдегидрогеназа А (ЛДГ-A) катализирует в организме человека обратимую реакцию превращения продукта гликолиза, пирувата, в лактат при участии кофермента НАДН. В здоровом организме ЛДГ-A экспрессируется главным образом в скелетных мышцах. В опухолевых клетках также наблюдается повышенная экспрессия данной изоформы, что связано с аномальным изменением их метаболизма. Для клеток опухолей характерно усиление интенсивности гликолиза и снижение окисления пирувата в митохондриях независимо от уровня кислорода. Изучение данной особенности, получившей название «эффект Варбурга», показало, что ЛДГ-А играет важную роль в процессе роста опухоли и является перспективной мишенью противоопухолевой терапии. Хотя на сегодняшний день известно несколько ингибиторов ЛДГ-A, актуальной остается задача по расширению спектра возможных структур. Большинство ингибиторов, подобно субстрату, содержат карбоксильную группу, что способствует их связыванию в активном центре. Однако ни один из разработанных карбоксилатных ингибиторов не перешел в фазу клинических испытаний по причине недостаточной эффективности или неудовлетворительных фармакокинетических свойств, что заставляет задуматься об использовании новых функциональных групп и структурных остовов для дизайна потенциальных ингибиторов. Недавно в нашей лаборатории была показана способность сульфозамещенных соединений связываться с ферментом и занимать сходное с карбоксилатами положение в активном центре ЛДГ-A с образованием необходимых взаимодействий. Целью данной работы явилась разработка процедуры высокопроизводительного компьютерного скрининга широкого спектра сульфозамещенных соединений и идентификация с её помощью новых ингибиторов ЛДГ-А. При этом рассматривались как принципиально новые структуры, так и аналоги ранее идентифицированных сульфонатов. Были поставлены следующие задачи: 1. Создать сфокусированную библиотеку на основе аналогов обнаруженных ранее сульфозамещенных ингибиторов. 2. Создать библиотеку сульфонатов на основе коммерчески доступных низкомолекулярных соединений. 3. Осуществить докинг библиотечных соединений в активный центр лактатдегидрогеназы A человека. 4. Разработать структурные критерии для отбора соединений, образующих эффективные специфические взаимодействия с ферментом. 5. Выбрать наиболее перспективные потенциальные ингибиторы лактатдегидрогеназы А из доступного множества структур.
- Добавил в систему: Нилов Дмитрий Константинович