|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
Моделирование строения активного центра тРНК-гуанинтрансгликозилазы человекакурсовая работа (Специалист)
- Научный руководитель: Нилов Дмитрий Константинович
- Автор: Винник Валерия Алексеевна
- Тип: Специалист
- Организация, в которой проходила защита: МГУ имени М.В. Ломоносова
- Кафедра: Факультет фундаментальной медицины
- Год защиты: 2021
- Курс: 6
- Аннотация: Поиск новых молекул и их мишеней в организме человека не перестает быть актуальной задачей для ученых, стремящихся усовершенствовать терапию опухолевых заболеваний. В последнее время устанавливается взаимосвязь все большего количества ферментов с развитием опухолей в организме человека. Одним из таких примеров является тРНК-гуанинтрансгликозилаза (ТГТ) – фермент, который катализирует замену гуанина в 34 позиции тРНК на кьюин. Последний является модифицированным производным 7-деазагуанина. Несмотря на то, что изучение фермента, встраивающего кьюин в тРНК, началось еще в 1962 году, до сих пор существует множество противоречий, касающихся как роли кьюина в организме, так и работы самого фермента. По исследованиям, опубликованным в 2020 году, можно предположить, что подавление активности данного фермента в некоторых раковых клетках, в частности, рака молочной железы, имеет противоопухолевый эффект. А значит, создание ингибиторов ТГТ может быть перспективным направлением для противоопухолевой терапии. На данный момент известен один из ингибиторов ТГТ – это природное соединение 7-МГ, который в небольших количествах встречается в моче человека. Данная молекула может быть основой для создания более селективных ингибиторов, так как известно, что он является ингибитором и других ферментов, в частности, поли(АДФ-рибозо)-полимеразы-1(ПАРП-1) – белка, участвующего в репарации повреждений ДНК. Кроме того, противоопухолевые свойства 7-МГ были доказаны in vitro, он ускорял апоптотическую гибель раковых клеток, вызванную цисплатином и доксорубицином. Однако, прежде чем приступить к рациональному дизайну ингибиторов ТГТ, необходимо создать качественную молекулярную модель активного центра самого фермента. В процессе построения структуры активного центра следует проверять корректность моделирования с помощью докинга известных лигандов. Докингом называется процесс стыковки лиганда с лиганд-связывающим центром рецептора с целью поиска наиболее выгодных позиций молекулы и выявления факторов, важных для улучшения лиганд-рецепторного взаимодействия. Основной целью данной работы явилось конструирование молекулярной модели активного центра тРНК-гуанинтрансгликозилазы, предназначенной для решения задач компьютерного скрининга. Для успешного достижения этой цели требовалось решить ряд задач: 1) Проанализировать строение активного центра ТГТ млекопитающих на основе литературных данных; 2) Провести анализ кристаллических структур ТГТ в базе данных PDB и выбрать наиболее репрезентативную структуру; 3) Сконструировать модель активного центра ТГТ в состоянии апо-формы; 4) Провести апробацию модели ТГТ путем докинга известных субстратов и ингибиторов.
- Добавил в систему: Нилов Дмитрий Константинович