ИСТИНА

Цель работы заключалась в дизайне и синтезе новых лигандов простатического специфического мембранного антигена, а также способов создания конъюгатов с противоопухолевыми препаратами на их основе. Разработаны методики синтеза лигандов ПСМА, содержащих фрагмент гидразида, на их основе были впервые синтезированы конъюгаты - гидразоны доксорубицина, и исследована их цитотоксичность. Разработан метод синтеза азид-содержащих лигандов ПСМА, что открыло возможность создания конъюгатов с терапевтическими агентами с использованием реакции азид-алкинового циклоприсоединения. В результате было 12 новых лигандов ПСМА, на их основе было получено 12 ранее не описанных конъюгатов с паклитакселом. Для полученных соединений впервые проведены in vitro, а также in vivo исследования их противоопухолевого эффекта. Был разработан подход к получению конъюгатов лиганда ПСМА и хлорина e6, замещенного в положения 131 и 152 макроциклической системы, и исследована его фототоксичность. Проведен дизайн и разработка синтетических методик получения 21 нового лиганда ПСМА, содержащих в линкерной группировке три ароматических структурных фрагмента, продемонстрирована их высокая афинность к ПСМА. На основе полученных лигандов получены ранее неописанные конъюгаты доцетаксела, также впервые предложен подход к применению низкомолекулярных конъюгатов противоопухолевого препарата монометил ауристатина Е, проведено их in vitro и in vivo исследование.