ИСТИНА

Целью работы являлось осуществление дизайна и синтеза пептидных производных ОМТ по гидроксильной группе в положении С23 и изучение их биологических свойств. В работе осуществлен целенаправленный дизайн оригинальных пептидных производных ОМТ – потенциальных инструментов для изучения регуляторного района рибосомного туннеля. Синтезирован ряд защищенных коротких пептидов, содержащих гидрофобные аминокислотные остатки. Впервые разработан метод синтеза и получены не описанные ранее аминокислотные и пептидные производные макролидного антибиотика ОМТ по положению С23. Впервые получены фенилаланин- и триптофан-содержащие производные ОМТ по положению С23. В случае соединений, содержащих триптофан, его остаток находится на различном расстоянии от лактонного кольца макролида, что достигается использованием в качестве линкеров глицина, β-аланина, γ-аминомасляной и δ-аминовалериановой кислот. Методами химической модификации 23S рРНК и конкурентного вытеснения радиоактивно меченого эритромицина показано, что фенилаланин- и триптофан-содержащие производные ОМТ связываются с рибосомой в сайте связывания макролидных антибиотиков. Показано, что пептидные производные ОМТ по ингибирующей активности значительно превосходят ОМТ в системе транскрипции-трансляции зеленого флуоресцентного белка (GFP), проявляют активность, несколько превышающую таковую для ОМТ в системе трансляции мРНК люциферазы светлячков. В тестах на антибиотическую активность против некоторых штаммов стафилококков обнаружено, что триптофан-содержащие производные ОМТ обладают сравнимой с ОМТ и тилозином антибактериальной активностью. Таким образом, показана принципиальная возможность использования 23-О-пептидил-ОМТ производных в качестве инструментов для изучения взаимодействия растущего пептида с РТ.