ИСТИНА

Объектом исследования были мыши в возрасте 6-12 недель дикого типа линий BALB/c и С57BL/6, мыши с полным удалением генов, кодирующих IL-6 и TNF, а также со сверхэкспрессией IL-6 (hIL-6) человека в CD4+ клетках, полученные на генетической основе С57BL/6. Цель настоящей работы заключалась в изучении вклада TNF и IL-6 в развитие HDM-индуцированной астмы и LPS-опосредованного фиброза легких у мышей in vivo. Для изучения последствий системной фармакологической блокировки TNF и IL-6 в in vivo модели были использованы мыши линии BALB/c. Для моделирования заболевания была выбрана модель астмы, индуцированной экстрактом домашнего пылевого клеща (HDM). Для системной фармакологической блокировки IL-6 и TNF использовали моноклональные антитела к IL-6 (MP5-20F3) и TNF (XT3.11), а также клинически применяемый TNF-блокатор – этанерцепт. Оценка характера иммунного ответа на аллерген была проведена с помощью проточной цитофлуориметрии клеток, гистологического анализа тканей, мультипараметрического флуоресцентного и иммуноферментного анализов продукции цитокинов. Для изучения механизмов легких, лежащих в основе перехода от острого воспаления к фибротическим изменениям в легких, была задействована модель LPS-индуцированного фиброза. Для определения вклада TNF и IL-6 в ремоделирование легких, вызванного воспалением, были использованы мыши с полным удалением IL-6 и TNF на фоне LPS-индуцированного фиброза легких, а также мышей со сверхпродукцией hIL-6 в CD4+ клетках. Оценка характера иммунного ответа была проведена с помощью проточной цитофлуориметрии клеток,гистологического анализа тканей, мультипараметрического флуоресцентного и иммуноферментного анализов продукции цитокинов. Исследование функциональных нарушений дыхательной системы было проведено с помощью системы FlexiVent SCIREQ с использованием техники вынужденных колебаний.Основные положения, выносимые на защиту: 1. Комбинированная фармакологическая блокировка TNF и IL-6 снижает Th2- и Th1-/Th17-опосредованные клеточные ответы, в том числе подавляет эозинофильное и нейтрофильное воспаление в легких у мышей в экспериментальной модели HDM-индуцированной острой аллергической астмы. 2. Комбинированная фармакологическая блокировка TNF и IL-6 способствует подавлению ремоделирования дыхательных путей по сравнению с монотерапией блокаторами IL-6 или TNF на фоне HDM-индуцированной тяжелой астмы. 3. В экспериментальной модели LPS-индуцированного фиброза легких TNF преимущественно выступает медиатором острой фазы воспаления, тогда как вклад IL-6 важен на фибропролеферативной стадии заболевания. 4. В модели избыточной продукции IL-6 играет ключевую роль в прогрессирующих нарушениях функционального состояния дыхательной системы.