ИСТИНА

Задачей настоящего изобретения является создание новых веществ, способных ингибировать репликацию вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1). ВИЧ-1 принадлежит к числу ретровирусов и может инфицировать клетки, содержащие поверхностный рецептор CD-4. Он является этиологическим агентом, вызывающим Синдром Приобретенного Иммунодефицита (СПИД) и дегенеративные изменения нервной системы. Следовательно, соединения, которые способны устранять вирус из тела пациента или замедлять его размножение в теле пациента, могут быть эффективны для лечения или профилактики ВИЧ-1 инфекции и СПИД. Как и другие ретровирусы, после прикрепления и проникновения в клетку-хозяина, вирус ВИЧ-1 высвобождает в клеточную цитоплазму вирусную РНК и три фермента, необходимые для репликации вируса: обратную транскриптазу, интегразу и вирусную протеазу. Обратная транскриптаза производит синтез вирусной ДНК на матрице вирусной РНК. Эта вирусная ДНК затем проникает в ядро и интегрируется в геном клетки-хозяина с помощью ВИЧ-1 интегразы. Вирусная ДНК, интегрированная в геном клетки, затем участвует в процессах транскрипции и трансляции, осуществляемых с помощью обычных ферментативных реакций клетки-хозяина. Синтезированные таким образом вирусные белки подвергаются окончательной обработке ВИЧ-1 протеазой, после чего вирусные белки и вирусные РНК формируют новые единицы вируса, которые покидают инфицированную клетку. Таким образом, ферменты, специфичные для вируса ВИЧ-1 - обратная транскриптаза, протеаза и интеграза, необходимы для репликации вируса и представляют собой естественные мишени для возможной антиретровирусной терапии. Для лечения ВИЧ-инфекции используется высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ), включающая на настоящий момент 25 препаратов [Marcelin A.G., Ceccherini-Silberstein F., Perno C.F., Calvez V. Curr. Opin. HIV AIDS. 2009, 4, 531-537]. В основном это нуклеозидные (зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин и абакавир) и ненуклеозидные (невирапин, делавирдин и эфавиренц) ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1, которые ингибируют синтез вирусной ДНК, и ингибиторы протеазы: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир. Помимо указанных соединений недавно разработаны ингибиторы проникновения и слияния: маравирок и энфувиртид. В конце 2007 года одобрен к применению в качестве нового средства для лечения СПИДа первый ингибитор интеграции, препарат IsentressTM или ралтегравир [FDA approves raltegravir tablets. AIDS Patient Care STDS. 2007, 21, 889]. Стадия интеграции вирусной ДНК в клеточную является одной из ключевых в репликативном цикле ВИЧ, поэтому катализирующий ее вирусный фермент интеграза представляет собой одну из самых привлекательных мишеней для разработки ингибиторов ВИЧ-1. Показано, что вирус, содержащий дефектную ИН, не способную осуществлять интеграцию вирусной ДНК, не размножается в культуре клеток. Кроме того, ИН не имеет клеточного эквивалента, и, следовательно, ингибиторы, специфично подавляющие ее каталитическую активность, не должны влиять на клеточные процессы и, как следствие, должны быть менее токсичны для клетки и всего организма в целом, чем ингибиторы других стадий репликативного цикла ВИЧ. Интеграция протекает в два этапа: сначала интеграза катализирует реакцию 3'-концевого процессинга, которая представляет собой отщепление динуклеотида GT с 3'-конца каждой цепи вирусной кДНК; затем интеграза встраивает концы вирусной ДНК в клеточную ДНК. По механизму действия ингибиторы интеграции можно разделить на две группы: ингибиторы 3'-концевого процессинга и ингибиторы встраивания вирусной ДНК в геном клетки [Приказчикова Т.А., Сычева А.М., Агапкина Ю.Ю., Александров Д.А., Готтих М.Б. Успехи химии, 2008, 77, 445-459]. Разрешенный к применению в качестве компонента анти-ретровирусной терапии препарат Исентресс или ралтегравир относится к ингибиторам встраивания. Этот препарат показал меньшую токсичность, чем ингибиторы обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ-1, он лучше переносится пациентами. Таким образом, во врачебную практику введено большое количество ингибиторов обратной транскриптазы и протеазы ВИЧ-1 и только один ингибитор интегразы ВИЧ-1, хотя интеграза, несомненно, является крайне привлекательной мишенью для терапии ВИЧ-1 инфекции. Все перечисленные препараты применяются в форме многокомпонентной терапии. Такая многокомпонентная терапия на сегодняшний день является основным способом борьбы с Синдромом Приобретенного Иммунодефицита. К сожалению, не все пациенты являются восприимчивыми к многокомпонентной терапии, и ее применение часто может оказаться неудачным, кроме того, многие анти-ВИЧ лекарственные средства обладают побочными токсическими эффектами. Известно, что приблизительно 30-50% пациентов в конечном счете не воспринимают комбинированную терапию, причем, основные проблемы обычно связаны с появлением вирусной устойчивости. Очевидно, что появление новых мультирезистентпых штаммов ВИЧ-1, устойчивых к стандартной многокомпонентной терапии, делает разработку новых анти-ВИЧ противовирусных средств крайне необходимой. Следует отметить также их высокую стоимость и отсутствие (за редким исключением) отечественных лекарств. Таким образом, поиск новых соединений, обладающих анти-ВИЧ активностью как в отношении дикого штамма ВИЧ-1, так и в отношении резистентных изолятов вируса, с целью создания лекарственных анти-ВИЧ препаратов представляет крайне важную и перспективную проблему современной вирусологии и медицинской химии. Область применения разработки – терапия ВИЧ-инфекции и СПИД. Ингибиторы ВИЧ-1 интегразы могут быть эффективными лекарственными веществами для предотвращения и лечения ВИЧ-1 инфекции, так как ВИЧ-1 интеграза является ключевым ферментом, необходимым для репликации ВИЧ.