ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
При длительном воздействии гипоксии у крыс линии Wistar развивается легочная гипертензия (ЛГ), которая характеризуется гипертрофией правого желудочка сердца и увеличением давления в малом круге кровообращения. Одним из факторов патогенеза этого заболевания является изменение секреторной функции эндотелия, приводящее к увеличению синтеза эндогенного пептида - эндотелина-1 и уменьшению синтеза оксида азота. В ходе двух лет выполнения данной работы было показано, что блокада синтеза эндотелина с помошью блокатора эндотелин-превращающего фермента РР-36 приводит к уменьшению симптомов развития ЛГ и восстановлению реактивности гладких мышц легочных сосудов к сосудосуживающим и сосудорасширительным факторам, по-видимому, за счет увеличения продукции оксида азота или возрастанию чувствительности к нему гладкой мышцы сосудов. Длительные эксперименты по воздействию гипоксии на животных показали, что имеется индивидуальная чувствительность крыс к гипоксии, которая определяет и степень развития ЛГ. В связи с этим целью последнего года выполнения проекта явилось исследование зависимости индивидуальной чувствительности животных к хронической гипоксии (высоко-и-низко устойчивые) и зависимости от этого фактора степени развития ЛГ. А также изучение соотношения уровня синтеза эндотелина-1, ангиотензина-11, оксида азота и развития симптомов заболевания. Для чего решались следующие задачи: 1. было проведено исследование исходной чувствительности экспериментальных животных к острой гипобарической гипоксии (тест на ОГГ) и в зависимости от этого животные были разделены на экспериментальные группы: высоко-и-низкоучтойчивых животных; 2. изучалось влияние блокатора эндотелин-превращающего фермента (РР-36) на степень развития легочной гипертензии у низко-и- высокоустойчивых животных; 3.исследовалось содержание ЭТ-1, Ag11, метаболитов NO у низко-и-высокоустойчивых к гипоксии животных до и после влияния хронической гипоксии и корреляция содержания этих агентов со степенью развития легочной гипертензии Было показано, что разделение животных на высоко-и-низко устойчивых к гипоксии животных коррелирует с активностью системы синтеза оксида азота у этих животных: чем устойчивее животные к гипоксии, тем выше исходное содержание NO в организме. Развитие ЛГ под действием хронической гипоксии приводит к увеличению синтеза ЭТ-1 и уменьшению продукции NO. Блокада синтеза ЭТ-1 с помощью блокатора эндотелин-превращающего фермента (РР-36) вызывает увеличение продукции NO и уменьшение симптомов развития ЛГ. У высокоустойчивых животных продукция NO и уменьшение симптомов развития ЛГ выражены в большей степени, чем у низкоустойчивых особей. Таким образом, адаптивные способности животных к гипоксии могут определяться в частности соотношением синтеза эндотелий-зависимых факторов - эндотелина-1 и оксида азота Нарушение синтеза и метаболизма оксида азота и возрастание синтеза ЭТ-1 является одним из факторов, свидетельствующим об изменении секреторной функции эндотелия в ходе хронического воздействия гипоксии и может являтся одной их причин срыва адаптации и развития патологического процесса или легочной гипертензии.
В работе были получены результаты, свидетельствующие о том, что уменьшение синтеза эндотелина-1 с помощью ингибитора ЭПФ - РР-36, уменьшает степень развития гипоксической формы легочной артериальной гипертензии. У животных со сниженным синтезом ЭТ-1 в меньшей степени развивается гипертрофия правого желудочка сердца, и увеличение артериального давления в малом круге кровообращения - основные симптомы легочной гипертензии. Впервые в ходе данного исследования были получены приоритетные данные об увеличении вклада оксида азота в формирование уровня АД на фоне снижения синтеза ЭТ-1 у животных с легочной гипертонией. Результаты проведенных экспериментов указывают на существование зависимости между выраженностью гипоксической формы легочной гипертензии и индивидуальной чувствительностью организма к гипоксии и продукцией эндогенного NO.
МГУ имени М.В.Ломоносова, Биологический факультет | Соисполнитель |
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
3 | 1 января 2007 г.-31 декабря 2009 г. | Роль взаимодействия эндотелина и оксида азота в реакции хронического увеличения давления в малом круге кровообращения при гипоксии |
Результаты этапа: За два предыдущих года исследований были получены результаты, свидетельствующие о том, что уменьшение синтеза эндотелина-1 с помощью ингибитора ЭПФ - РР-36, уменьшает степень развития легочной артериальной гипертензии (ЛГ), вызываемой хроническим действием гипеборической гипоксии. У животных со сниженным синтезом ЭТ-1 в меньшей степени развивалась гипертрофия правого желудочка сердца, и увеличение артериального давления в малом круге кровообращения - основные симптомы проявления легочной гипертонии. Кроме того, было установлено, что уменьшение симптомов проявления ЛГ на фоне сниженного синтеза ЭТ-1 сопровождается восстановлением реактивности изолированных легочных сосудов как к сосудосуживающим, так и сосудорасширительным факторам. Целью последнего года выполнения проекта было исследование зависимости интивидуальной чувствительности животных к хронической гипоксии (высоко-и-низко устойчивые) и степени развития легочной гипертензии. Изучалась зависимость этих параметров от уровня синтеза эндотелина-1, ангиотензина-11 и оксида азота в организме животных всех экспериментальных групп. 1. Для выявления индивидуальной чувствительности экспериментальных животных к воздействию гипобарической гипоксии животных подвергали тесту на острую гипобарическую гипоксию (ОГГ) - быстрый подъем животных на высоту 11 000 м и удержание их на этой высоте до остановки дыхания. Регистрировалось время нахождения на этой высоте до остановки дыхания.. По результатам теста на ОГГ все животные были разделены на более и менее устойчивых к такому воздействию. Животные, которые удерживали дыхание на этой высоте менее, чем 2 минуты были определены как "менее устойчивые", а те, которые удерживали более 2-х минут - как "более устойчивые" Были сформированы группы Гип и Гип-РР36, которые включали равных по весу и количеству «более или менее» устойчивых к гипоксии животных. 2. В ходе изучения зависимости между устойчивостью животных к гипоксии и гипертрофией правого желудочка сердца, как показателя степени развития ЛГ, были получены результаты, свидетельствующие, что ЛГ в большей степени (на 19 %; р<0,05) развивается у животных группы Гип-м/уст, нежели у Гип-б/уст. У животных, хронически потреблявших ингибитор ЭПФ, вещество РР36 (Гип-РРЗ6-м/уст и Гип-РР36-б/уст), гипертрофия сердца, а значит и легочная гипертензия развивалась в значимо (р<0,05) меньшей степени - на 32,6% и 26,5%, относительно групп Гип-м/уст и Гип-б/уст соответственно, и не зависела от устойчивости животных к гипоксии (р<0,05). Из полученных данных, следует что, развитие гипоксической формы ЛГ находится в прямой зависимости от устойчивости животных к гипоксии. При этом хроническое ингибирование эндогенного синтеза ЭТ-1, на фоне воздействия гипоксии, значимо, уменьшает степень развития данной патологии вне зависимости от устойчивости животных к гипоксии. 3. Измерение количества ЭТ-1 и AgII в плазме крови животных всех экспериментальных групп проводили с помощью иммуноферментного анализа. [Wada A.,2002]. Используемый в нашей работе ингибитор ЭПФ - соединение РР36 – структурно схож с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента. Ферментативная и физиологическая специфичность действия РР36 была подтверждена в предшествующих экспериментах, где было установлено, что применение РР36 в течение 4 дней уменьшает содержание ЭТ-1 в плазме крови экспериментальных животных, за счет торможения синтеза ЭТ-1 из предшественника биг-ЭТ-1 [Петрухина В.А. и др. 2001]. В нашей работе были показано, что двухнедельное воздействие гипоксии (О2 10%) приводит к увеличению на 31% ( р<0,05) уровня ЭТ-1 в плазме крови опытных животных (группа Гип) /Табл. 1/. Хроническое применение соединения РР-36 (Гип-РР36) приводило к снижению уровня ЭТ-1 в плазме крови на 66%, относительно группы Гип. Хроническое применение РР36 достоверно уменьшает синтез ЭТ-1 у контрольных животных на 12% (группа К-РР36). В то же время применение РР-36, ингибитора ЭПФ, не влияло на уровень ангиотензина II в крови контрольных животных и животных, подвергавшихся гипоксическому воздействию. Необходимр отметить, что само гипоксическое воздействие значительно увеличивало уровень этого пептида в крови животных. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".