ИСТИНА

Проект направлен на решение фундаментальной проблемы – рациональный молекулярный дизайн, направленный синтез и комплексное исследование физиологически активных соединений платины, избирательно связывающихся с фолатными рецепторами, с целью создания селективных средств нового поколения для терапии онкологических заболеваний. Современная медицина обладает рядом успешных и эффективных методов терапии опухолевых заболеваний. Однако малая специфичность ряда распространенных препаратов, в том числе, и препаратов на основе соединений платины, а также побочные эффекты ограничивают их использование при лечении онкологических заболеваний. В связи с этим поиск высокоэффективных мишень-ориентированных кандидатов в противоопухолевые средства нового поколения для терапии онкологических заболеваний является актуальной задачей. Идея предлагаемого проекта заключается в разработке принципиально нового подхода, включающего: (1) модификацию молекулы органической субстанции, специфически связывающейся с фолатными рецепторами опухолевых клеток (фолиевая и птероевая кислота), путем введения фрагмента платинового препарата с целью снижения общей неспецифической токсичности по отношению к здоровым клеткам организма; (2) модификацию молекулы известного платинового препарата путем введения фрагмента органического противоопухолевого препарата (метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, антиметаболит) с целью повышения эффективности действия по отношению к мишеням в опухолевых клетках. Предложенный подход позволит решить важную задачу создания новых нетривиальных по структуре и механизму действия комплексов платины, обладающих более высокой эффективностью и пониженной токсичностью по сравнению с известными препаратами. Задачами проекта являются разработка новой стратегии конструирования оригинальных мишень-ориентированных комплексов платины, обладающих антипролиферативной и/или антиметастатической активностью, комплексное исследование их свойств и механизма действия, а также получение экспериментальных образцов соединений-лидеров для расширенных доклинических испытаний.

The project is aimed to solve a fundamental problem - rational molecular design, synthesis and biological activity of novel Pt(IV) compound, that could selectively bind to folate receptors, in order to create a new generation of selective agents for the therapy of malignant tumors . Modern medicine has a number of successful and effective methods of therapy of oncological diseases. However, low specificity of clinically used platinum drugs, as well as the side effects, limit their use in the treatment of cancer. Thus the search for highly effective target-oriented candidates for new-generation antitumor drugs for the treatment of cancer is an important task. The idea of the proposed project is to develop a new approach, which includes: (1) modification of an organic substance, that specifically binds to folate receptors of tumor cells (folic and pteroic acid), by introducing a fragment of a platinum drug in order to reduce the nonspecific toxicity to the healthy cells; (2) modification of the molecule of a known platinum drug by introducing a fragment of an organic antitumor drug (methotrexate-antagonist of folic acid, antimetabolite) in order to improve the effectiveness of the anticancer activity. The proposed approach will solve an important problem of creating new structures with new mechanisms of action of platinum complexes, which could have higher efficiency and reduced toxicity in comparison to clinically used drugs. The main task of the project is a development of a new strategy to design original target-oriented platinum complexes that have antiproliferative, a comprehensive study of their properties and mechanism of action, and the development of experimental samples of the lead compounds for extended preclinical trials.

По итогам выполненного проекта будут получены следующие результаты: 1. Разработана синтетическая стратегия получения мишень-ориентированных соединений платины, способных связываться с фолатными рецептарами опухолевых клеток и обладающих, таким образом, противоопухолевой активностью. Новый подход будет включать два основных принципа химического молекулярного конструирования: (1) модификацию молекулы органической субстанции, специфически связывающейся с фолатными рецепторами опухолевых клеток (фолиевая и птероевая кислота) путем введения фрагмента платинового препарата с целью снижения общей неспецифической токсичности по отношению к здоровым клеткам организма; (2) модификация молекулы известного платинового препарата путем введения фрагмента органического противоопухолевого препарата (метотрексат - антагонист фолиевой кислоты) с целью повышения эффективности действия по отношению к опухолевым клеткам 2. Будут синтезированы комплексы платины(IV) с фрагментами фолиевой и птероевой кислоты, а также противоопухолевого препарата метотрексата (2018-2019 г); Строение полученных комплексов будет доказано с помощью комплекса физико-химических методов и РСА. 3. Изучена стабильность соединений в водных растворах и липофильность (2018-2020 г.г.); 4. Проведены комплексные эксперименты in vitro: определена цитотоксичность, выявлено влияние новых соединений на клеточный цикл, изучено накопление соединений платины в раковой клетке, исследован механизм гибели раковых клеток (2018-2020 г.г.); 5. Будут получены данные о соотношении «структура-активность» и выбраны соединения-лидеры (2019-2020 г.г.); 6. Будут наработаны экспериментальные образцы полученных комплексов для дальнейших расширенных доклинических исследований (2020 г.); Главным фундаментальным научным результатом будут новые знания о методах конструирования, физиологической (противоопухолевой) активности и селективности действия мишень-ориентированных соединений платины с органическими фрагментами, специфически связывающихся с фолатными рецепторами, и разработана общая стратегия создания новых мишень-ориентированных соединений, которые могут стать кандидатами препаратов для терапии онкологических заболеваний в медицинской практике.

Руководителем проекта является специалист в области бионеорганической и медицинской химии, имеющий обширные знания и опыт в области органического и элементоорганического синтеза, в том числе и в области направленного синтеза биологически активных металлосодержащих соединений. Раннее руководителем проекта были разработаны подходы к получению координационных соединений, обладающих противоопухолевой активностью – комплексов платины, имеющих в своей структуре биологически активные лиганды. В частности, в комплексы Pt(IV) были введены фрагменты применяемых в клинической практике препаратов – лонидамина и бексаротена [1,2]. Данный метод был основан на создании лекарств двойного действия: после восстановления в клетке реализовывались, с одной стороны, лиганд с известными мишенью и механизмом действия, с другой – комплекс Pt(II), который связывается с ДНК и вызывает апоптоз. Было показано, что противоопухолевая активность комплексов зависит как от лигандного окружения атома металла, так и от количества введенных фрагментов биологически активного лиганда. Несколько полученных соединений показали большую эффективность в тестах in vitro на клеточных линиях опухолей человека, чем известные препараты Pt(II), при этом в тестах in vivo – низкую токсичность на организм животных [1,2]. Руководителем проекта были разработаны подходы введения фрагментов биологически активных органических соединений с известной мишенью (бексаротен, хлорамбуцил и др.) в структуры соединений рутения и создание нового типа противоопухолевых агентов. Было показано что соединение в одной молекуле двух биологически активных фрагментов – органического и металлоорганического приводит к увеличению противоопухолевой активности [3,4,5]. Таким образом, представленная стратегия создания мультитаргетных лекарств и опыт работы с физиологически активными соединениями, как и в области направленного синтеза, так и в области ранних доклинических исследований, станут основой для успешного выполнения проекта.