ИСТИНА

Пептиды представляют собой важный класс эндогенных лигандов и выполняют широкий набор функций, являясь нейротрансмиттерами, гормонами и нейромодуляторами. Однако, короткие белковые фрагменты не подходят в качестве кандидатов на лекарственных препараты, т.к. подвержены быстрой биодеградации и экскреции, а такжетобладают низкой биодоступностью. Актуальной задачей современной фармакологии является разработка новых пептидомиметиков - соединений, имитирующих фармакофор эндогенных пептидных лигандов, и обладающих оптимальным профилем абсорбции, распределения в организме, метаболизма и экскреции (ADME - adsorption, distribution, metabolism, excretion). К перспективному классу пептидомиметиков относятся бета-пептиды. Характеристичным отличием бета-пептидов от их природных альфa-аналогов является удлинение основной цепи на один атом углерода. Эта структурная модификация приводит к различию хиральных центров бета- и альфа-пептидов и делает бета-пептиды устойчивыми к биодеградации по механизму протеолиза. В силу высокого сходства молекулярного строения, бета-пептиды способны формировать элементы вторичной структуры аналогичные таковым в белках. Более того, бета-пептиды обладают высокой склонностью к структурированию и могут формировать стабильные конформации даже для коротких полимеров. Данный проект посвящен получению и исследованию структурных и функциональных свойств пептидомиметиков, состоящих из звеньев функционализированных остатков бета-пролина. Этот класс соединений представляет особый интерес для изучения, т.к. некоторые из его представителий обладают анти-пролиферативной активностью в отношении клеток гармон-резистентного рака простаты. Проект является продолжением нашей предыдущей работы.

Peptides represent an important class of endogenous ligands and demonstrate a broad repertoire of functions, acting as a neurotransmitters, hormones and neuromodulators. However, short peptides don’t suit as a candidates for new drugs, as they are rapidly biodegraded and excreted, and have low bioavailability. The important goal of the modern pharmacology is the development of novel peptidomimetics – compounds, which imitates pharmacophores of endogenous peptidic ligands and have a favorable ADME profile. Beta-peptides represent a promising class of peptidomimetics. It’s characteristic feature is the presence of the extra back-bone carbon atom. The structural modification results in the difference in the chiral centres of beta-peptides corresponding to it’s natural analogs and makes beta-peptides resistant toward degradation by proteolysis. Due to the high structural similarity, beta-peptides can form secondary structure elements very similar to those of proteins. Moreover, beta-peptides have a higher propensity to be structured and can form stable conformations for the sequences as short as four residues. The present project is focused on the synthesis and studies of the structural and functional properties of the novel beta-peptides made of the functionalized beta-proline residues. Several compounds from this class of peptidomimetics were shown to inhibit proliferation of the hormone-refractory prostate cancer cells. The project is a continuation of our previous work.

Будут получены новые олиопептиды состоящие из 2 и более зеньев функционализированных остатков бета-пролина. Будет изучена структура синтезированных соединений.

Mantsyzov A.B., Savelyev O.Y., Ivantcova P.M., Bräse S., Kudryavtsev K.V., Polshakov V.I. Theoretical and NMR conformational studies of β-proline oligopeptides with alternating chirality of pyrrolidine units. Frontiers in Chemistry, том 6, № 91, с. 1-12

Синтезированы новые олигомеры, стостоящие из зеньев функционализированных остатков бета-пролина. Методом ЯМР спектроскопии определена трехмерная структура в растворе не менее трех из синтезированных соединений.