|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
Физиологические регуляторы свертывающей и противосвертывающей систем организма в норме и при патологииНИР
Physiological regulators of coagulation and anticoagulation systems of the body in health and disease
- Руководитель НИР: Ляпина Л.А.
- Участники НИР: Аршинова С.Л., Баскова И.П., Голубева М.Г., Григорьева М.Е., Ефремова Е.С., Калугина М.Д., КасяноваМ С., Лютова Л.В., Ляпина М.Г., Майстренко Е.С., Макеева П.А., Макеева П.А., Максимович С.В., Милашенко Е.Н., Оберган Т.Ю., Павлова И.Б., Подорольская Л.В., Смирнова С.А., Ульянов А.М., Шубина Т.А.
- Подразделение: Лаборатория защитных систем крови имени проф. Б.А. Кудряшова
- Срок исполнения: 1 января 2016 г. - 31 декабря 2020 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 28-1-16
- Номер ЦИТИС: АААА-А16-116021660094-0
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Физиологические механизмы деятельности, развития и устойчивости организма человека и животных
- Приоритеты и перспективы НТР Российской Федерации согласно Стратегии НТР РФ: переход к высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
- Критическая технология России: Биомедицинские и ветеринарные технологии
-
Рубрики ГРНТИ:
- 34.39.27 Кровь. Лимфа
- Классификатор OECD: Биология, Физиология
-
Ключевые слова:
противосвертывающая система, свертывание крови, метаболический синдром, пептиды, комплексы гепарина
thrombosis, heparin complexes, peptides, anticoagulant system, diabetes mellitus, blood coagulation, metabolic syndrome -
Описание:
Изучается роль пептидов глипролинового ряда и их комплексов с гепарином в осуществлении регуляции системы гемостаза. Исследуются комплексы гепарина с аминокислотами методами компьютерного моделирования и коагулологического анализа. Выявляются защитные антитромбоцитарные, антикоагулянтные, фибринолитические, гипогликемические и гиполипидемические эффекты исследованных препаратов в условиях развития метаболического синдрома, гипергликемии и тромботических состояний организма. Устанавливаются возможные механизмы их антитромботического и гиполипидемического действия. Исследуется влияние фрагментов нейрогормонов пептидной природы (вазопрессина и окситоцина) на агрегацию эритроцитов и тромбоцитов. Изучается состояние инсулярной, гемостатической систем организма под действием подобных диабетогенному фактору токсичных белков при развитии сахарного диабета. Установлена полифункциональность рекомбинантной дестабилазы. Изучается эффективность действия тромболитических препаратов грибного (лонголитин) и пиявочного (пиявит) происхождения. Исследуются антитромботические и гиполипидемические свойства препаратов растительного происхождения (пионы 4-х видов).
-
Abstract:
We study the role of peptides glyproline series and their complexes with heparin in the regulation of the haemostatic system. The complexes of heparin with amino acids are investigated using computer modeling and koagulological analysis. Protective antiplatelet, anticoagulant, fibrinolytic, hypoglycemic and lipid-lowering effects of the studied drugs in the conditions of metabolic syndrome, hyperglycemia and thrombotic states of the organism are revealed. Possible mechanisms of their antithrombotic and lipid-lowering action are established. The effect of fragments of natural peptide neurohormones (vasopressin and oxytocin) on the aggregation of erythrocytes and platelets is investigated. The state of the insular, hemostatic systems of the organism under the action of such diabetogenic factor toxic proteins in the development of diabetes mellitus is studied. Polyfunctionality of recombinant destabilase was established. The effectiveness of thrombolytic drugs of fungal (longolitin) and leech (leech) origin is studied. Antithrombotic and lipid-lowering properties of preparations of plant origin (peonies of 4 species) are investigated.
-
Планируемые результаты:
Разработать способы получения противосвертывающих комплексных препаратов регуляторных пептидов с гепарином. Показать влияние глипролинов и их комплексов с гепарином на состояние первичного и плазменного гемостаза, липидный профиль и уровень глюкозы в норме и при нарушениях липидного и углеводного обмена. Выявить антитромбоцитарные, антикоагулянтные, фибринолитически, нормогликемические и гипохолестеринемические эффекты исследованных препаратов в условиях развития метаболического синдрома, гипергликемии и тромботических состояний организма. Исследовать влияния фрагментов нейрогормонов пептидной природы на агрегацию эритроцитов и тромбоцитов. Изучить состояния инсулярной, гемостатической систем организма под действием токсичных белков при развитии сахарного диабета. Выявить противотромботические свойства препаратов грибного, растительного и пиявочного происхождения.
-
Научный задел:
Более 30 лет основным направлением научных исследований являлось изучение эффектов регуляторных пептидов, комплексных соединений гепарина с биологически активными соединениями, гепариноподобных компонентов растительного происхождения и препаратов, полученных из грибов. Методами компьютерного моделирования в сочетании с коагулологическим анализом выполняются исследования комплексных соединений аминокислот с высоко- и низкомолекулярным гепарином. Установлено влияние различных препаратов на ингибирование процессов полимеризации фибрина в условиях in vitro, блокаду активности основного фермента свертывания - тромбина, что в дальнейшем подтверждено и антитромботическими и фибрино- и тромболитическими активностями исследуемых веществ. Проводятся исследования по применению указанных препаратов при развитии в организме метаболического синдрома, сахарного диабета, дисфункции эндотелия, процессов тромбообразования, моделировании стрессогенных воздействий. На основе полученных результатов созданы патенты и опубликовано несколько монографий.
-
Основные результаты:
Разработаны способы получения комплексных соединений гепарина с пептидами глипролинового ряда и изучено их влияние на параметры гемостаза и уровень глюкозы крови в условиях in vitro и на функциональное состояние свертывающей, противосвертывающей, инсулярной систем и жировой обмен организма in vivo в норме и при гиперхолестеринемии.Выявлены защитные антитромбоцитарные, антикоагулянтные, фибринолитически, нормогликемические и гипохолестеринемические эффекты исследованных препаратов в условиях развития метаболического синдрома и тромботических состояний организма. Установлены возможные механизмы их антитромботического действия. Исследовано влияния фрагментов нейрогормонов пептидной природы на агрегацию эритроцитов. Изучалось состояния инсулярной, гемостатической и иммунной систем организма под действием подобных диабетогенному фактору токсичных белков при развитии сахарного диабета. Выявлены защитные противотромботические свойства рекомбинантной дестабилазы при венозном и артериальном тромбозе. Разрабатываются способы повышения эффективности тромболитического препарата лонголитина. Выявленв антитромботические эффекты препаратов растительного происхождения из пионов.
- Добавил в систему: Ляпина Людмила Анисимовна
Соисполнители НИР
| МГУ имени М.В.Ломоносова, Биофак | Координатор |
Источник финансирования НИР
| госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию) |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. | Физиологические регуляторы свертывающей и противосвертывающей систем организма в норме и при патологии |
| Результаты этапа: Установлено, что комплексные соединения гепарина с регуляторными пептидами глипролинового ряда, препараты тромболитических ферментов - Лонголитина (грибного происхождения),рекомбинантной дестабилазы (из слюнных желез медицинской пиявки) - защищают организм от тромбоопасных состояний. Впервые обнаружены гипохолестеринемические, гипогликемические и противосвертывающие эффекты в крови крыс при применении исследованных нами пептидов глипролинового ряда в условиях развития метаболического синдрома. Глипролины оказывали длительное регуляторное действие как на жировой обмен, так и на инсулярную и гемостатическую системы. Они одновременно нормализовали показатели липидного профиля, уровня глюкозы, замедляли рост массы тела и осуществляли коррекцию повышенного свертывающего потенциала,восстанавливая показатели системы гемостаза до нормальных величин или даже активируя антикоагулянтную, фибринолитическую и антитромбоцитарную активность крови. Пероральное применение комплексного препарата гепарин-ацетилсалициловая кислота у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) восстановливает функцию системы гемостаза и защищает организм от тромботических осложнений. Делается вывод о перспективности изучения нетоксичных соединений гепарина с биологически-активными веществами разной природы, пептидов глипролинового ряда в качестве препаратов, предупреждающих тромбоопасные состояния организма,которые возникают при патофизиологических расстройствах организма, в том числе при метаболических нарушениях. | ||
| 2 | 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. | Физиологические регуляторы свертывающей и противосвертывающей систем организма в норме и при патологии |
| Результаты этапа: Установлены сочетанные противосвертывающие эффекты на различные звенья гемостаза (тромбоцитарное и плазменное)пептидов глипролинового ряда Pro-Arg-Pro, Pro-Gly-Pro, Pro-Gly-Pro-Leu, Arg-Pro-Gly-Pro и гепариноподобных веществ из пионов в норме и при патологии жирового обмена. Получены предварительные результаты по их положительному влиянию на сосудистый тонус. Выявлены возможные механизмы широкого спектра противосвертывающего действия регуляторных пролинсодержащих пептидов. Обобщен экспериментальный материал по их корригирующему влиянию на систему гемостаза при разных видах стресса. Показано наличие антитромботических эффектов без побочного действия на организм у синтезированного нами комплекса аспарагиновой кислоты с гепарином. Установлено влияние глипролиновых олигопептидов на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. При развитии сахарного диабета продемонстрировано гипогликемическое и антикоагулянтное действие аргининсодержащих глипролинов. Обнаружена высокая степень фибринолитической активности крови при введении в организм Лонголитина совместно с препаратом "Пиявит". Проведен завершаюший этап экспериментов по доклиническому испытанию лекарственного препарата рекомбинантной Дестабилазы из медицинской пиявки. | ||
| 3 | 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Физиологические регуляторы свертывающей и противосвертывающей систем организма в норме и при патологии |
| Результаты этапа: Работа проведена в соответствии с планом. Обобщены данные по сравнительному действию глипролинов, включающих аргинин или лейцин, на систему гемостаза в условиях генерации тромбина в кровотоке животных (стресс, гиперхолестеринемия, гипергликемия, метаболический синдром), оформленные в виде монографий. Установлены механизмы действия на процессы гемостаза и сосудистый тонус комплексов гепарина с аргининсодержащими пептидами при экспериментальном метаболическом синдроме через эндотелий-зависимые реакции выделения в кровоток оксида азота, вызывающего активацию функции противосвертывающей системы (ПСС). Выявлены положительные эффекты фрагментов вазопрессина и окситоцина на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Установлено, что аргининсодержащие глипролины одновременно нормализуют функции противосвертывающей,свертывающей и инсулярной систем организма при гипергликемии. Показано, что гепариноподобные компоненты растительного происхождения (из пионов молочноцветкового и желтого) усиливают антикоагулянтно-фибринолитические эффекты ПСС и нормализуют сосудистый тонус при развитии метаболического синдрома у крыс. Получен взаимопотенциирующий эффект совместного применения противотромботических препаратов -Лонголитина (из грибов) и Пиявита (из пиявок) на фибринолиз крови. Завершаются доклинические испытания препарата рекомбинантной дестабилазы. | ||
| 4 | 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Физиологические регуляторы свертывающей и противосвертывающей систем организма в норме и при патологии |
| Результаты этапа: Установлены противосвертывающие эффекты физиологических регуляторов гемостаза разной природы - пролиновых олигопептидов с включением лейцина, аргинина и валина, а также комплекса PGPL с гепарином и гепариноидов из корней пионов. Выявлено сочетанное гиполипидемическое и антитромботическое действие лейцин- и валинсодержащих глипролиновых пептидов Pro-Gly-Pro-Leu (PGPL) и Pro-Gly-Pro-Val (PGPV) при их интраназальном ежедневном введении в дозах 200 мкг/кг в течение 7 сут лабораторным крысам с нарушением жирового обмена. При этом достоверно повышались антитромбоцитарная, антикоагулянтная, фибриндеполимеризационная активности и снижались уровни факторов свертывания - фибриногена и фактора XIIIа в плазме крови. Выброс в кровоток из эндотелия тканевого активатора плазминогена при этом увеличивался и способствовал повышению фибринолиза. Доказано антитромботическое действие комплексов гепарина с PGРL и лейцином, а также гепариноидов из корней пионов (P.lutea, P.lactiflora) при развитии предтромбоза у крыс при пероральном и интраназальном применении. Показан позитивный эффект аргининсодержащих пептидов Arg-Glu-Arg-Pro-Gly-Pro (RERPGP), Arg-Glu-Arg-Val-Gly-Pro (RERVGP) и Arg-Glu-Arg-Gly-Pro (RERGP) при пероральном введении здоровым крысам и при нарушениях жирового обмена на показатели активности Фактора XIIIa, липидного профиля (общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов) и массы тела. Интраназальное многократное в течение 7 сут применение пептидов RERPGP, RERVGP, RERGP активировало в плазме крови антитромбоцитарные эффекты на 8-ые сутки после введения. Выявлен механизм антиполимеризационного действия исследованных глипролиновых пептидов за счет ингибирования полимеризации фибрина вследствие блокады активности тромбина и фактора XIIIa, что также объясняет механизм их антикоагулянтного и антитромбоцитарного эффектов. Разработан способ получения антисвертывающего комплекса лейцин-содержащего пептида (PGPL) c гепарином и показан его синергетический эффект в организме здоровых крыс и на модели животных с метаболическим синдромом. С−концевые фрагменты вазопрессина Pro-Arg-Gly и окситоцина Pro-Leu-Gly обладают антиагрегантным действием по отношению к эритроцитам. Снижение агрегационного эффекта эритроцитов используемыми пептидами улучшает антитромбоцитарную терапию при тромботических осложнениях. Установлен максимальный антитромботический эффект Лонголитина и Пиявита при ректальном способе их введения крысам. Предложена ранняя диагностика дисфункции эндотелия методом фотоплетизмографии с использованием аппаратного диагностического комплекса "АнгиоСкан -01". | ||
| 5 | 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. | Физиологические регуляторы свертывающей и противосвертывающей систем организма в норме и при патологии |
| Результаты этапа: Проведен сравнительный анализ влияния различных глипролиновых пептидов на первичное и плазменное звенья гемостаза в условиях генерации тромбина в кровотоке животных при нарушениях углеводного и жирового обмена (гипергликемия,гиперхолестеринемия) и при стрессе. Продемонстрировано одновременное антитромботическое, гиполипидемическое и нормогликемическое действие ди-, три-, тетра- и пентапептидов в кровотоке животных с максималным эффектом у аргинин- и лизин-содержащих глипролинов.Получены предварительные результаты, свидетельствующие о влиянии аргинин-содержащих коротких пептидов на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность в условиях нарушений углеводного обмена. Исследовано положительное действие тетрапептида Arg-Pro-Gly-Pro на функцию противосвертывающей системы и липидный обмен при моделировании стресса у крыс в условиях развития метаболического синдрома.Доказаны синергические эффекты комплексов гепарина с аргинин-содержащими глипролинами и их составными частями in vitro методом компьютерного моделирования и коагулологическим способом, а также в организме здоровых крыс и при одновременных нарушениях липидного обмена и функции системы гемостаза. Выявлены эффекты фрагмента вазопрессина и окситоцина на агрегацию тромбоцитов и эритроцитов при патологии, осложняющейся тромбозами. Установлено сочетанное антиатеросклеротическое и антикоагулянтное действие гепариноидов из пионов (Paeonia anomala, lactiflora и lutea). Начаты исследования по оценке в сравнительном аспекте фибринолитического действия препаратов грибного и пиявочного происхождения. Получены предварительные данные о сочетанных антибиотических и антитромботических эффектах секрета слюнных желез медицинской пиявки. | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".