Молекулярно-генетические механизмы патогенеза социально-значимых заболеванийНИР

Molecular-genetic mechanisms of pathogenesis of socially significant diseases

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Молекулярно-генетические механизмы патогенеза социально-значимых заболеваний
Результаты этапа: «Молекулярно-генетические механизмы патогенеза социально-значимых заболеваний» Объектом исследования являются молекулярно-генетические механизмы патогенеза наиболее распространённых неврологических и дерматологических заболеваний человека. Цель работы – выявить молекулярно-генетические механизмы патогенеза неврологических заболеваний (таких как мигрень, тревожные расстройства, болезнь Паркинсона и др.) и дерматологических заболеваний с нейрогенными компонентами (псориаз, атопический дерматит и др.), а также оценить общность молекулярных механизмов развития данных групп социально-значимых заболеваний. В результате проведённых в 2016 году исследований получены следующие результаты: 1) Проведён детальный анализ литературных данных по генетическим основам патогенеза мигрени. Описаны известные на середину 2016 года полиморфные варианты генома, ассоциированные с мигренью. По результатам подготовлено 2 литературных обзора (Kondratieva et al., Journal of the Neurological Sciences, 2016; Кондратьева и др., Медицинская генетика, 2016). 2) Показана связь полиморфных вариантов гена BDNF (rs6265, rs11030107, rs2049046) с клиническими характеристиками мигрени. Выявлены различия в представленности генотипов исследованных замен в гене BDNF при рассмотрении клинических характеристик заболевания. (Azimova et al., Journal of Neurology & Stroke, 2016) 3) Проведена оценка роли замены в регуляторной области гена MTDH (rs1835740) в патогенезе мигрени. Выявлено, что носительство аллеля Т является специфичным для пациентов с мигренью и пучковой головной болью, и не характерно для пациентов с хронической головной болью напряжения. (Наумова и др., Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований, 2016) 4) Проведён анализ двух SNP в гене DBH-AS1 (rs2097629 и rs6271) у пациентов с мигренью, пациентов с паническим расстройством и в контрольной выборке. Показано отсутствие влияния данных замен на развитие панического расстройства. Выявлено возможное участие сочетание аллелей rs2097629:T-rs6271:G в патогенезе мигрени, а также защите пациентов от хронификации данного заболевания. (Анучина и др., Wschodnioeuropejskie Czasopismo Naukowe, 2016) 5) Исследована роль SNP в 5’-регуляторном участке гена NOS3 (rs2070744) у пациентов с мигренью. Показана протективная роль генотипа CC при хронификации мигрени. (Klimov et al., British journal of medicine and medical research, 2016) 6) Проанализированы клинические данные пациентов с синдромом Алисы в стране чудес. Определено, что данный синдром гетерогенен и клинические характеристики варьируют в зависимости от возраста пациентов. Исходя из клинической картины синдрома, базовые патологические механизмы, по всей вероятности, схожи с таковыми при мигрени с аурой и кортикальной гипервозбудимостью. (Azimova et al., British journal of medicine and medical research, 2016) 7) Определена связь минисателлитного повтора в 5’-области гена MAOA человека с паническим расстройством (Малахова и др., статья в сборнике). Проведён анализ участия замен в гене PDE4D в развитие панических расстройств, выявлено два статистически значимых сочетания генотипов, имеющих протективный характер (OR<1). Основную роль играет гетерозиготный генотип PDE4B rs1040716:A,T, а аллели rs10454453 и rs502958 увеличивают его протективное значение. (Малахова и др., статья в сборнике). 8) Исследованы замены в генах, кодирующих белки биодеградации дофамина, у пациентов с псориазом. Показана статистически значимая связь генотипа AG гена COMT с псориазом (Klimov et al., Acta dermato-venereologica, 2016). Также выявлена ассоциация замены rs6502892 в гене MIR22 с псориазом (Sakaniya et al., тезисы доклада).
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Молекулярно-генетические механизмы патогенеза социально-значимых заболеваний
Результаты этапа: 1. Выявлено сочетание аллелей/генотипов, ассоциированное с паническим расстройством: HTR1A_rs6295:C+SLC6A4_rs3813034:СС увеличивает риск развития в 2 раза, а сочетание аллелей CCKAR_rs1799723:A + CCKAR_rs1800908:T – более чем в 3 раза. Выявлены две статистически значимые ассоциации с псориазом: генотип GA замены rs4680 гена COMT (Fi(p)= 1.3E-5; χ2=19.16, p=1.2E-5, OR=3.47) и аллель R5 VNTR в гене MAOA (Fi(p)=2.2E-13; χ2=53.84, p=1.8E-9, p=8.56). Для других исследованных замен в генах CCKAR, CCKBR, DBH и TPH1 не обнаружено связи с псориазом. Выявлены возможные молекулярные точки коморбидности псориаза и тревожного расстройства. 2. Выявлены ассоциации полиморфизма гена DBH со следующими клиническими характеристиками мигрени: аура, количество принимаемых препаратов, тошнота, аллодиния, продром и постдром. Проведён детальный анализ литературных данных по генетическим основам патогенеза мигрени. Проведён анализ литературы о связи мигрени с цереброваскулярными патологиями. 3. Разработаны схемы сигнальных путей межмолекулярных взаимодействий приводящих к формированию 1) панического расстройства на основе литературных и собственных данных, а также 2) аутизма на примерах наследственных синдромов с симптоматикой аутизма, 3) плече-лопаточно-лицевая миопатия Ландузи-Дежерина на основе литературных данных и 4) семейной гемиплегической мигрени 1го типа. 4. Проведена оценка изменения транскрипционной активности экспрессионных мишеней нейропептида несфатина-1 при курсовом введении его фрагментов белым крысам. Показано, что длительное увеличение уровня несфатина в организме животных при курсовом внутрибрюшинном введении его синтетических аналогов вызывает изменения в уровне транскрипционной активности генов Kiss1, Gnrh1 и Lhb. Данные изменения имеют гендерные различия, согласуются с изменениями в поведении животных в поведенческих тестах и свидетельствуют об участии исследованных генов в реализации эффектов пептида.
3 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. Молекулярно-генетические механизмы патогенеза социально-значимых заболеваний
Результаты этапа: Объектом исследования являются молекулярно-генетические механизмы патогенеза распространённых неврологических, психических и дерматологических заболеваний человека. Цель работы в 2018 году – изучить молекулярно-генетические механизмы патогенеза неврологических заболеваний (мигрень и болезнь Паркинсона), психических заболеваний (паническое расстройство) и дерматологических заболеваний (псориаз и папилломавирусная инфекция). В результате проведённых в 2018 году исследований получены следующие результаты: 1) Выявлена комбинация аллелей (-36Т CCK, -128Т CCKAR) достоверно чаще встречавшаяся в выборке больных паническим расстройством по сравнению с контрольной выборкой (p (Fisher's exact p-value) = 0.016, OR=3.672, C.I. (95%)=[1.258-10.719]). 2) Не выявлено значимых ассоциаций замен в генах NOS2 (rs2779249, c.-1290G>T, 5’-область) и NOS3 (rs2070744, c.-813C>T, интрон 1) с псориазом. 3) Выявлены возможные молекулярные точки коморбидности псориаза и панического расстройства. Данные молекулы являются сигнальными пептидами в организме человека и способны модулировать многие клеточные и физиологические процессы. 4) Не выявлено значимых ассоциаций генотипов и аллелей замены rs141116007 в гене DBH у пациентов с болезнью Паркинсона, развивших импульсивно-компульсивное расстройство на фоне дофаминзамещающей терапии. 5) Показана ассоциация с мигренью аллеля Т замены rs2236225 в гене MTHFD1 (p=1.1E-8), аллеля С замены rs1801131 в гене MTHFR (p=2,8E-8) и аллеля G замены rs1979277 в гене SHMT1 (p=0.039). 6) Результат анализа литературы позволил выделить список белков клетки человека, участвующих в прогрессии папилломавирусной инфекции. Таким образом, полученные данные позволяют лучше понять молекулярные основы панического расстройства, псориаза, мигрени, болезни Паркинсона и папилломавирусной инфекции, и, в дальнейшем, выработать наилучшие стратегии диагностики и лечения данных заболеваний.
4 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Молекулярно-генетические механизмы патогенеза социально-значимых заболеваний
Результаты этапа: Объектом исследования являются молекулярно-генетические механизмы патогенеза распространённых неврологических, психических и дерматологических заболеваний человека. Цель работы в 2019 году – изучить молекулярно-генетические механизмы патогенеза неврологических заболеваний (мигрень и болезнь Паркинсона), психических заболеваний (паническое расстройство) и дерматологических заболеваний (псориаз и склеродермия). В результате проведённых в 2019 году исследований получены следующие основные результаты: 1) Были выявлены два комплексны протективных генотипа замен в гене PDE4B (OR <1), связанных с паническим расстройством: rs1040716:AT+rs10454453:A+rs502958:A (p=0.020) и rs1040716:A,T +rs502958:A (p=0.027). Эти генотипы не коррелировали с полом пациента. 2) Выявлено, что генотип TT замены rs1611115 в гене DBH значимо ассоциирован с псориазом (p < 0.001, отношение шансов = 3.88), при этом аллель T наследуется рецессивно. Аллель C замены rs1611115 наследуется доминантно и в 4 раза снижает вероятность развития псориаза. Замены rs141116007 и rs2097629 в гене DBH не связаны с псориазом. 3) Показано снижение уровня экспрессии гена MMP-1 в поражённой склеродермией коже. 4) Впервые на российской популяции показана ассоциация однонуклеотидной замены rs6275 в гене DRD2 (p=0,022, ОШ=2,85, 95%ДИ=1,04-7,81) с развитием симптомов ИКР при Болезни Паркинсона. 5) Выявлены ключевые белки патогенеза мигрени и оценена роль полиморфных вариантов кодирующих их генов в развитии заболевания и формировании его клинической картины. 6) Проведён анализ литературных данный об эффективности антител к белку CGRP при терапии мигрени. Использование моноклональных антител против CGRP в клинических исследованиях показало небольшое количество побочных эффектов, причём тяжёлые побочные реакции были крайне редки. 7) В составе коллектива авторов подготовлена и издана монография, посвящённая сигнальным путям патогенеза заболеваний человека. Таким образом, полученные данные позволяют лучше понять молекулярные основы панического расстройства, псориаза, мигрени, болезни Паркинсона и папилломавирусной инфекции, и, в дальнейшем, выработать наилучшие стратегии диагностики и лечения данных заболеваний.
5 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Молекулярно-генетические механизмы патогенеза социально-значимых заболеваний
Результаты этапа: Основной задачей исследований на данном этапе было суммирование данных по генетическим маркерам мигрени и их роли в ответе на стандартную терапию. Цель исследования – поиск составных генетических биомаркеров индивидуальной предрасположенности к мигрени, полученных на основе полиморфизмов генов, уже показавших статистическую значимость при однолокусном ассоциативном анализе. Методика. Обследовано 155 пациентов с мигренью (104 пациента с эпизодической мигренью, 51 – с хронической мигренью), наблюдавшихся в Университетской клинике головной боли (Москва). Все пациенты – представители белой расы, жители Московского региона. Контроль составили 365 необследованных лиц (популяционный контроль). Выявление исследуемых 22 генов (всего 31 SNP) осуществляли методом ПЦР, ПЦР-ПДРФ, аллель-специфичной ПЦР и ПЦР в реальном времени. Выявление ассоциированных с мигренью сочетанных генотипов проводили с использованием программы анализа полигенных данных APSampler v3.6. Результаты. Выявлено 8 сочетанных генотипов с высокой статистически значимой ассоциацией с мигренью (ОШ>20,0). В состав сочетанных генотипов вошли гены: CCKAR, CCKBR, COMT, MTHFR, MTR, MTRR. Так же выявлено 4 защитных сочетанных генотипа (ОШ<0,02), основным в которых является ген MAOA. Заключение. Полученные данные об ассоциированных с мигренью сочетанных генотипах указывают на значимую роль в патогенезе заболевания 2 биохимических систем: 1) холецистокининергической системы, регулирующей выброс и обратный захват дофамина, и 2) фолатного цикла, в ходе работы которого гомоцистеин метаболизируется в метионин. Результаты, полученные в данном исследовании, позволяют говорить о защитной роли аллеля VNT:R4 гена MAOA. Предикция ответа на терапию мигрени является актуальной возможностью для повседневной клинической практики. Выделение биомаркеров отсутствия ответа на стандартную терапию может использоваться для отбора пациентов на терапию препаратами моноклональных антител к CGRP или рецепторам, так как в ранее проведённых исследованиях показана эффективность этих средств у больных с отсутствием ответа на стандартное лечение. В исследование включены 125 пациентов, из них 81 с эпизодической мигренью (76 с мигренью без ауры, 5 с мигренью с аурой) и 44 с хронической мигренью. 18 мужчин и 128 женщин. Все пациенты были европеоидной расы, проживали в Московском регионе. Респондерами были 115 пациентов (92%), нереспондерами — 20 пациентов (8%). Получена статистически значимая большая представленность полиморфизмов MTDH_rs1835740:CC, MTR_rs1805087:GG, CCKAR_rs1800857:ТТ, MIR22_rs6502892:CC у нереспондеров к терапии мигрени. Получено 2 комплексных генотипа, значимо связанных с отсутствием ответа на стандартную терапию мигрени: CCKBR_rs1805000:T; eNOS3_rs2070744:T; MAOA_VNT:350 и MTDH_rs1835740:C; CCKBR_rs1805000:T; MAOA_VNT:350. Также продолжались исследования 1) молекулярно-генетических маркеров в развитии психодерматологических проявлений, 2) статистическая обработка итоговых данных по молекулярно-генетическим маркерам панического расстройства, 3) оценка регуляции гена NUCB2 транскрипционными факторами PPAR в рамках изучения молекулярных механизмов развития пищевых расстройств, 4) оценена роли транскрипционной активности генов, кодирующих основные белки апаптоза, при предраковом состоянии вульвы (склеротический лихен вульвы).

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".