ИСТИНА

Задержка внутриутробного развития является одной из наиболее распространенных патологий беременности, которая негативно сказывается на состоянии здоровья организма в целом и сердечно-сосудистой системы в частности. Данный Проект направлен на изучение изменений регуляции сосудистого тонуса, которые обусловлены задержкой внутриутробного развития и могут проявляться как в раннем постнатальном периоде, так и во взрослом возрасте. В регуляции тонуса сосудов важную роль играют два механизма - тонический антиконстрикторный эффект продуцируемого эндотелием NO и просократительное влияние Rho-киназы. Мы показали, что активность этих путей в раннем постнатальном периоде значительно выше, чем во взрослом возрасте. Кроме вазорегуляции, сигнальные пути NO и Rho-киназы вовлечены в дифференцировку эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов, поэтому их нарушение в раннем онтогенезе может программировать сосудистые нарушения на последующих этапах жизни. В рамках данного Проекта впервые будет установлена связь задержки внутриутробного развития с изменением активности сигнальных путей NO и Rho-киназы и нарушением регуляции тонуса сосудов на разных стадиях постнатального онтогенеза. В работе будет проводиться моделирование задержки внутриутробного развития у крыс путем ограничения потребления пищи беременными самками, потомство таких самок будет использовано в экспериментах в возрасте 1-2 недели и 2.5-3 месяца. В резистивных артериях разных органов таких животных мы ожидаем выявить патологические изменения исследуемых сигнальных путей с применением ингибиторного анализа в условиях in vitro. Затем будут исследованы молекулярные механизмы таких нарушений путем определения уровней экспрессии ключевых генов/белков и активности этих путей в ткани артерий. Полученные результаты обеспечат научно обоснованную платформу для дальнейшего поиска средств коррекции сосудистых расстройств при данной патологии.

Intrauterine growth restriction (IUGR) is one of the most common pathologies of pregnancy, which negatively affects the health of the organism and the cardiovascular system in particular. This project is aimed at studying changes in the vascular tone regulation, which can be caused by IUGR and become apparent in the early postnatal period and in adulthood. Two mechanisms play an important role in the vascular tone regulation. They are the tonic anticontractile effect of endothelium-derived NO and the procontractile effect of Rho-kinase. We showed that the activity of these pathways in the early postnatal period is much higher than in adulthood. In addition, the NO and Rho-kinase signaling pathways are involved in the differentiation of endothelial and smooth muscle cells, so their violation in early ontogenesis can program vascular disturbances at later stages of life. For the first time, this Project will explore the connection between IUGR and changes in the activity of NO and Rho kinase signaling pathways as well as corresponding disturbances of vascular tone regulation at different stages of postnatal ontogenesis. The modeling of IUGR in rats will be carried out by limiting the intake of food by pregnant females, the offspring of such females will be used in experiments at the age of 1-2 weeks and 2.5-3 months. In the resistance arteries of different organs of such animals, we expect to detect pathological changes in the addressed signaling pathways using inhibitory analysis in vitro. Then, the molecular mechanisms of such disorders will be investigated by determining the expression levels of key genes/proteins and the activity of these pathways in the arterial tissue. The obtained results will provide a scientific platform for further development of new approaches for correction of vascular disorders associated with IUGR.

Выполнение данного Проекта позволит получить новые приоритетные данные о влиянии задержки внутриутробного развития на активность пути Rho-киназы и антиконстрикторное влияние NO в артериях резистивного типа. Запланированные исследования будут проводиться как на функциональном (измерение сократительных ответов артерий), так и на молекулярном (оценка содержания мРНК и белков, а также степени фосфорилирования белков) уровнях. Впервые будет исследована роль Rho-киназы в функционировании гладкомышечных и эндотелиальных клеток артерий при формировании патологического фенотипа сосудистой системы вследствие задержки внутриутробного развития. Также будут получены новые уникальные данные об изменении антиконстрикторного влияния NO (одного из важных аспектов функционирования эндотелия) в результате задержки внутриутробного развития; этому механизму не уделялось должного внимания в предыдущих исследованиях на эту тему. Все эти вопросы будут рассмотрены применительно как к раннему постнатальному периоду, так и для взрослого возраста, что позволит комплексно, на протяжении значительной части жизни, оценить влияние задержки внутриутробного развития на ключевые механизмы регуляции тонуса сосудов. Значимость данных, полученных в ходе реализации данного Проекта, не подлежит сомнению с точки зрения как фундаментальной, так и прикладной науки. Абсолютная новизна и уникальность результатов настоящего Проекта обеспечивают их научную значимость. Практическая значимость данного Проекта объясняется необходимостью обнаружения патологических нарушений в регуляции сосудистой системы вследствие задержки внутриутробного развития – одной из наиболее часто встречаемых патологий беременности. Это, в свою очередь, создаст необходимую научно обоснованную платформу для дальнейшего поиска средств коррекции сосудистых расстройств при данной патологии.

Наш коллектив обладает богатым опытом проведения комплексных исследований регуляции тонуса артерий резистивного типа у животных в раннем постнатальном онтогенезе и во взрослом возрасте. Научным заделом предлагаемого Проекта являются результаты наших предыдущих работ, опубликованные в высокорейтинговых международных журналах