ИСТИНА

Золото и его соединения применяются в качестве лекарственных средств уже несколько тысячелетий. Современный интерес к терапевтическим препаратам на основе золота связан с использованием в клинической практике противоартритного средства Ауронофин и проведения серии клинических испытаний этого соединении в качестве противоракового агента. Серьезной проблемой, ограничивающей широкое применение известных комплексов золота как эффективных лекарственных средств, является их низкая химическая стабильность, быстрая деградация в биологических средах и малая селективность по отношению к молекулярным мишеням. Целью данного проекта является разработка синтетических подходов для создания золотосодержащих противоопухолевых препаратов, которые потенциально будут лишены вышеперечисленных недостатков, и изучение их биологической активности. Новые комплексы будут получены на основе металла (золота) и мишень-ориентированных органических лигандов, которые будут содержать фосфорилированные производные глюкозы с азотистыми основаниями. Проект будет осуществляться в форме двустороннего сотрудничества между немецкой и российской группами с четким разделением выполняемых работ и с учетом компетенций каждой из сторон. Новые соединения будут полностью охарактеризованы и будет проведено комплексное изучение их биологической активности в экспериментах in vitro и in vivo. Выбранные перспективные соединения-лидеры будут рекомендованы для расширенных биологических испытаний.

Gold has been playing an important role in medicine tracing back thousands of years. Recently, the interest in gold complexes therapeutic drugs has come to new life as exemplified by several ongoing clinical trials on the lead compound Auranofin. However, the biggest challenges of the approved gold drugs are related to their insufficient chemical and metabolic stability as well as to their low selectivity towards biotargets. This project aims at the design of new gold anticancer metallodrugs, which could overcome these major limitations. The new agents contain nucleoside and carbohydrate moieties to facilitate targeting and to improve the antiproliferative potency. The project will be performed in form of a bilateral collaboration between German and Russian scientists. The new compounds will be subjected to a detailed chemical and biological investigation making use of the complementary research expertise of both partners. Selected promising lead candidates will be studied further in-vivo and provide the basis for a possible future translation into an application.

Основными целями проекта являются получение фундаментальных данных по общему пониманию биологических функций комплексов металлов, в частности золота. Однако, в долгосрочной перспективе, результаты этого проекта имеют все шансы привести к появлению новых кандидатов в противоопухолевые препараты. В результате выполнения проекта предполагается получить следующие научные результаты: 1. Будут разработаны синтетические подходы к новым комплексам золота с лигандами, содержащиими остатки азотистых оснований. Будут получены серии соединений золота на основе фосфитных лигандов, в состав которых будут введены биологически активные группы. 2. Будут получены данные о стабильности и превращениях полученных соединений в растворах, близких к физиологическим. 3. Будет проведена оценка цитотоксичности новых соединений, их связывание с мишенями, процессы накопления и биораспределения. Все эти данные позволят предложить механизм действия новых комплексов золота. 4. Будут получены первые данные об острой токсичности и проведена первичная оценка терапевтического потенциала соединений лидеров.

Лаборатория биоэлементоорганической химии под руководством профессора Е.Р. Милаевой в МГУ имени М.В.Ломоносова работает в области неорганической медицинской химии. В течение последних лет группа проводила интенсивные исследования в области синтеза координационных и металлоорганических соединений олова, золота, платины и рутения, обладающих противораковой активностью. В последнее время работа лаборатории сфокусирована на изучении общей стратегии неорганической медицинской химии, а именно - на разработке металлосодержащих лекарственных препаратов (металлы - Au, Sn, Ru), рациональном выборе мишени и компьютерном молекулярном дизайне, направленном синтезе и биологическом скрининге. Авторским коллективом получены серии металлоорганических и координационных соединений Au, Sn, Ru, как с противоопухолевой, так и с антиоксидантной активностью. Изучены физико-химические свойства новых соединений, их реакционная способность и взаимодействие с клеточными мишенями, включая молекулярный докинг, и, наконец, их потенциал in vitro и in vivo . В результате отобраны несколько соединений-лидеров для дальнейших доклинических исследований. Лаборатория обладает значительным опытом в органическом и металлоорганическом синтезе, направленном синтезе соединений металлов с требуемыми биологическими свойствами. Несколько участников проекта являются специалистами в области биологии рака. В лаборатории были разработаны синтетические подходы к получению противоопухолевых соединений металлов с биологически активными группами. Участники группы являются специалистами по разработке сложных химических структур, которые могут эффективно связываться с биомолекулам