Тандем "циклоприсоединение - (ре)циклизация иминов" как путь синтеза новых гетероцикловНИР

Tandem "cycloaddition – (re)cyclization of imines" as a route to novel heterocycles

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 16 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. Тандем "циклоприсоединение - (ре)циклизация иминов" как путь синтеза новых гетероциклов
Результаты этапа: Наши планы заключались в синтезе новых гетероциклических систем с аннелированными 4-членными циклами на основе двух тандемов: (1) циклоприсоединения к основаниям Шиффа по типу [2+2] и (2) трансформаций образующихся оксазолов, Рис.1: Рис. 1 Ключевыми интермедиатами являлись не описанные ранее основания Шиффа, содержащие у атома азота N-оксо-метильную группу. Рассмотрим три опробованных нами стратегии А, В, С. (А) Вначале мы опробовали прямой путь получения основаниq Шиффа из аминокетонов и бензальдегидов (Рис. 2): Рис. 2. (i) Br2, (ii) уротропин, H+, (iii) NaN(CH=O)2, H+ Для этого после бромирования метилкетонов (i) образующиеся бромкетоны были подвергнуты конверсии в аминокетоны за счет реакций с уротропином (ii) или диформиламид-ионом (iii) с последующим кислым гидролизом. Серия гидрохлоридов аминокетонов была получена с высокими выходами (85-95%). Литературный анализ показал, что реакции Шиффа для аминокетонов ранее не исследовались. Мы опробовали комбинацию двух аминокетонов (R1 = p-NO2-C6H4 и R1 = p-MeO-C6H4) и двух бензальдегидов (R2 = p-NO2-C6H4 и R2 = p-Me2N-C6H4), Рис. 2, проведя четыре реакции между альдегидами и солянокислыми аминами либо свободными аминами при кислотном катализе (добавление к солям 0,7 экв. Et3N). Смеси нагревались в i-PrOH в течение 3-5 часов, и данные анализировались методом ЯМР. Результаты были очень странными: ни в одном случае не наблюдалось образования нормальных оснований Шиффа. В спектрах не было группы CH2 (ожидавшейся при 4-5 м.д.), но вместо этого присутствовал слабопольный сигнал (7-8 м.д.). Мы исключили образование продуктов димеризации аминокетонов – дигидропиразинов (Рис. 3, слева), поскольку это было бы маловероятно для одной из 4 комбинаций реагентов. Рис. 3 Вероятно, реакция идет в желаемом направлении (выходы 50-80%), однако имеет место необычная таутомерия оснований Шиффа в ОН-таутомеры, не способные к реакциям с кетенами желаемым образом (т.е. по типу [2 + 2]), Рис. 3, справа. Это предположение подтвердилось. (В) На следующем этапе мы решили исследовать синтез кеталей искомых оснований Шиффа, где такая таутомерия невозможна. На Рис. 4 показаны две возможные стратегии их синтеза, не описанные в литературе и опробованные нами. Оказалось, что бромкетоны образуют кетали с количественными выходами (i) и также количественно реагируют со фталимидом (ii). Между тем, следующие стадии – алкилирование фталимида бромкеталями (iii) либо кетализация фталимид-кетонов (iv) протекают с ничтожными выходами, вероятно, по причинам стерического характера. Рис. 4. Реагенты (i), (iii) этиленгликоль, (ii), (iv) фталимид, (v) N2H4 (С) Последняя попытка, предпринятая нами, Рис. 5, включала азидирование бромкетонов (i), кетализацию азидокетонов (ii) и восстановление азидной группы в аминную. Все три реакции протекают с хорошими выходами ~90% для R1 = Ph, p-MeOC6H4. Рис. 5. Реагенты (i) азид натрия, (ii) этиленгликоль, (iii) LiAlH4 В результате был получен искомый кеталь аминокетона (Рис. 6, слева), строение которого было подтверждено РСА. Этот кеталь был превращен в желаемое основание Шиффа (Рис. 6, справа). Это соединение в реакции с хлорангидридом феноксиуксусной кислоты давало требуемый лактам, замещенный по атому азота метил-кетальной группой: Рис. 6. (i) PhCH=O, (ii) PhO=CH2COCl Таким образом, из трех стратегий срабатывает только одна (С), и дальнейшие исследования будут базироваться на ней. В ходе выполнения проекта был осуществлен контакт с китайским партнером в Китае и в Италии (на Евразийской конференции по химии гетероциклов). Осуществлена передача диформиламида натрия, полученных аминокеталей, а также уточнена стратегия дальнейших работ. Еще один эксперимент – независимый синтез N-незамещенного лактама с целью его дальнейшего фенацилирования (Рис. 7) – был предпринят вне связи с упомянутыми стратегиями. Рис. 7. Реагенты (i) PPh3/CCl4, Et3N Дальнейшие исследования касаются селективного N-фенацилирования полученного лактона.
2 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. Тандем "циклоприсоединение - (ре)циклизация иминов" как путь синтеза новых гетероциклов
Результаты этапа: На данном этапе мы продолжили исследования циклизации замещенного оксазольного ядра по Габриэлю. Из-за пандемии экспериментальная работа с Китайской стороны была затруднена, в связи с чем совместная работа была сосредоточена в большей степени на теоретических аспектах - (1) написании совместного обзора о закономерностях построения оксазолиевого ядра, аннелированного во связи СN алициклом, (2) проверке закономерностей циклизации по Габриэлю экспериментально и (3) на квантово-химическом анализе закономерностей циклизации оксазольного ядра. Детальный анализ литературных данных показал, что известны методы синтеза b-аннелированных пирролидиниевого и пиперидиниевого производных оксазола из 2-галогеналкил оксазолов, а из числа циклизаций гетероциклических N-(бета-оксоэтил)амидов известен лишь случай циклизации N-(бета-оксоэтил)-2-пиперидона. Это побудило нас выяснить закономерности циклизации альфа-оксо-производных насыщенных гетероциклов с бета-оксо-алкильной группой теоретически и экспериментально. С этой целью из амидов 4-, 5-, 6- и 7-членных циклов синтезированы 2-метокси производные, они были профенацилированы по атому азота и полученные вещества подвергнуты циклизации в соли оксазолия. Выяснилось, что все реакции идут, за исключением 4-членного цикла, причем наиболее трудно протекает циклизация в случае 5-членного цикла. Методом DFT были рассчитаны энергии интермедиатов этой реакции и найдены разумные подтверждения найденных закономерностей. Кроме тог, нами изучена реакция галоген-циклизации О- и N-аллилпиридонов и изучены закономерности рециклизации ядра оксазола под действием нуклеофилов.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".