ИСТИНА

Цель проекта – решение конкретной фундаментальной задачи: Конструирование моделей и разработка технологии получения гибридных функциональных материалов на основе неорганической матрицы нанометрового диапазона – детонационного наноалмаза (ДНА) с использованием предложенного авторами проекта способа сборки поверхностных слоев с целью создания материалов для медицины; выяснение фундаментальных закономерностей влияния природы поверхности носителя (ДНА), природы и строения закрепленного соединения, поверхностной концентрации привитых молекул лекарственного вещества, длины линкера, связывающего привитую молекулу с поверхностью, на фармакологическое действие иммобилизованных на нем лекарственных веществ (таких как глицин, мексидол, амикацин, пиразинамид). Стратегическая цель проекта – введение в арсенал фармакологических средств новых препаратов на основе детонационного наноалмаза с иммобилизованными на его поверхности нейролептическими и противотуберкулезными лекарственными веществами. В результате выполнения проекта будут разработаны методы синтеза медицинских препаратов нового типа, представляющих собой наночастицы детонационного наноалмаза с закрепленными на их поверхности биологически активными соединениями.

Ввести на английском The project aims is the solution to certain fundamental challenges: the construction of models and the development of technology to produce hybrid functional materials based on inorganic matrices of nanometer-scale detonation nanodiamond (DNA). meter-scale detonation nanodiamond (BOTTOM). The method of creating the surface layers, previously proposed by the authors of the project, will be used to create materials for medicine. Fundamental regularities of the influence of the nature of the surface of the carrier (DNA), the nature and structure of the fixed connection, the surface concentration of grafted molecules of medicinal substance. the length of the linker connecting a grafted molecule to the surface. the pharmacological action of the immobilized therein drugs (such as glycine, mexidol, amikacin, pyrazinamide) will be installed when you follow through with the project. The strategic goal of the project is the introduction to the arsenal of pharmacological agents new drugs on the basis of detonation nanodiamond with immobilized on the surface of neuroleptic and anti-TB drugs. New methods for the synthesis of medical drugs of new type, representing the biologically active compound attached to the surface of the nanoparticles of the DNA will be developed in the project The obtained materials will be characterized using a complex of physical and physico - chemical instrumental methods (atomic force microscopy, transmission and scanning electron microscopy, IR, UV and RFE spectroscopy, dynamic light scattering, XRD, adsorption techniques, etc.) and biological experiments in vitro and in vivo. Composition and structure, size and Zeta- potential of particles synthesized conjugates hydrosols will be determined. Their biological activity and spectrum of pharmacological actions will be revealed. This allows a set of fundamental regularities, which reflect the relationship between the structure and functional properties of the developed functional hybrid materials

Целью проекта является решение фундаментальной научной проблемы – конструирование новых функциональных наноматериалов на основе неорганической матрицы нанометрового диапазона – детонационных наноалмазов, на поверхности которых закреплены соединения, обеспечивающие их функциональные свойства (лекарственный эффект, адресная доставка):глицин, амикацин, пиразинамид и другие В рамках указанной проблемы, на решение которой направлен проект, будут решаться конкретные задачи:будут решаться конкретные задачи: Разработка технологии получения гидрозолей с параметрами частиц детонационного наноалмаза, оптимальными для медико-биологических применений. Получение образцов детонационного наноалмаза с различной химией поверхности. Конструирование и синтез новых гибридных функциональных наноматериаловс закрепленными на их поверхности лекарственными веществами: максидол, глицин, амикацин, пиразинамид. Исследование физико-химических свойств синтезированных конъюгатов «наноалмаз- лекарственное вещество»: поверхностная концентрация привитых молекул лекарственного вещества, условия образования устойчивых гидрозолей, размер и дзета-потенциал частиц, агрегативная устойчивость гидрозолей. Исследование зависимости функциональных свойств созданных гибридных функциональных наноматериалов от: 1) природы поверхности матрицы; 2) природы и строения закрепленного соединения; 3) поверхностной концентрации привитых молекул лекарственного вещества; 4) длины линкера, связывающего привитую молекулу с поверхностью. Исследование фармакологической активности и спектра фармакологического действия сконструированных материалов в модельных условиях.

Коллектив авторов проекта в настоящее время является одной из ведущих групп в России в области химии поверхности твердых тел и их химического модифицирования. Часть участников проекта имеет не менее, чем 20-летний опыт работы в области исследований структуры и свойств алмазных материалов и модифицирования поверхности твердого тела. Авторами разработаны методы конструирования и сборки высокоселективных сорбентов на основе гранулированных кремнеземных матриц и широкого набора комплексующих лигандов (например, иминодиацетат, ацетилацетонат, алкилендиамины), по созданию агрегативно устойчивых дисперсий переходных металлов и детонационного наноалмаза. Результаты опубликованы в Phys. Solid State, 2004, 2010; Рос. хим. журн., 2004; J. Superhard Materials (Киев), 1999-2001, 2005, 2006; Изв. АН. Сер. хим., 2006; Engineering of biomaterials, 2006; Diamond and Related Materials, 2005, 2006, 2007; Mend. Comm., 2009,2012; Российские нанотехнологии, 2010).

В ходе выполнения проекта разработаны оригинальные методики получения стабильных гидрозолей детонационного наноалмаза (ДНА) с параметрами частиц, необходимыми для их использования в качестве носителей биологически активных и лекарственных веществ (БАВ И ЛВ) в системах доставки. Методики позволяют получать стабильные гидрозоли ДНА с определенным размером частиц (от 15 до 100 нм), причем с узким распределением. Синтезированы ДНА с разным функциональным составом поверхности. Определены их физико-химические характеристики. Показано, что для получения ДНА-Cl предпочтительнее проводить хлорирование в газовой фазе при повышенной температуре (325 оС). При этом содержание ковалентно связанного хлора на поверхности ДНА достигает 6,24% ат. Впервые выявлены закономерности влияния наноалмазов с различным функциональным составом поверхности на основные показатели функционирования изолированных митохондрий, выделенных из печени крыс. Полученные результаты позволили предложить способ применения изолированных митохондрий печени крыс в качестве биомодели для экспресс-оценки in vitro бионеэквивалентности образцов наноалмазов и обосновать влияние ДНА на биоэнергетику и активность клеток при применении ДНА в системах доставки лекарств на основе ДНА. Оптимизированы методики синтеза и получены конъюгаты: ДНА–глицин, ДНА–амикацин, ДНА–пиразинамид, ДНА–изониазид, ДНА–амфотерицин В, ДНА–пирофосфатаза. Все они охарактеризованы с помощью комплекса инструментальных физических и физико-химических методов исследования, а также изучена их специфическая биологическая активность. Показано, что к наибольшей биоактивности приводит ковалентная иммобилизация, причем влияет не только способ иммобилизации (в том числе наличие линкера), но и другие факторы, включая стадии подготовки уже готового конъюгата к биологическому тестированию, и, прежде всего, наличие антиоксидантов и лиофильное высушивание. Установлено, что полученные конъюгаты ЛВ с ДНА обладают активностью, не только сопоставимой с активностью исходного ЛВ, но даже превышающей ее, при этом спектр лечебного действия расширяется. Так, в отличие от нативного глицина спектр фармакологического действия конъюгата ДНА‒глицин (in vivo) значительно шире: конъюгат обладает мощным пролонгированным седативным действием, не снижающимся в течение 24 ч.; даже в уменьшенной в 2 раза дозе конъюгат превосходит глицин по антидепрессивному эффекту; обладает потенциальной эффективностью при профилактике и лечении геморрагического инсульта; проявляет себя как средство для лечения и профилактики алкоголизма. Установлено, что образцы ДНА с иммобилизованным амикацином проявляют антибактериальную активность в отношении Staphylococcus aureus FDA 209P и Escherichia coli ATCC 25922 in vitro на уровне контроля, тогда как в отношении метициллин-резистентного штамма St. aureus INA 00761, устойчивого к амикацину, антибактериальный эффект отсутствует. Выявлено, что конъюгат ДНА с противогрибковым средством амфотерицином В проявляет фунгицидную активность в отношении Candida albicans ATCC 24433 и Candida parapsilosis ATCC 22019 in vitro, соизмеримую с активностью исходного амфотерицина В. Синтезированы конъюгаты ДНА с неорганическими пирофосфатазами - E. coli (Ec-PPaза) и M. tuberculosis (Mt-PPaза). Показано, что пирофосфатазы обоих типов, иммобилизованные на наноалмазах, сохраняют ферментативную активность и стабильность при условиях, близких к физиологическим, устойчивы к ингибиторам и могут гидролизовать триклинный кристаллический пирофосфат кальция, отложение кристаллов которого в суставах вызывает пирофосфатню артропатию (ПФА). Таким образом, растворимая неорганическая пирофосфатаза, иммобилизованная на ДНА, является потенциальным терапевтическим средством для лечения ПФА.