ИСТИНА

Настоящий проект посвящен разработке новых методов получения и исследованию синтетического потенциала галогензамещённых алкенов в синтезе практически важных соединений. Для этого на основе реакции каталитического олефинирования будут разработаны новые удобные подходы к синтезу бета-галогенстиролов, и изучен их потенциал в реакциях нуклеофильного замещения, кросс-сочетания и гетероциклизации. Ожидается, что в результате будут разработаны новые эффективные методы получения веществ, обладающих практически полезными свойствами: новых физиологически-активных соединений и аналогов уже известных лекарств, электро-активных полимеров ряда ферроцена, новых полимерных материалов с фениленовыми и тетрафторфениленовыми мостиками.

This project is dedicated to the development of new methods for the preparation and study of synthetic building halogenated alkenes in the synthesis of practically important compounds. To this end, based on the reaction of catalytic olefination new convenient approach to the synthesis of beta-halogenalkenes will be developed and studied their potential in nucleophilic substitution reactions, cross-coupling and heteroring. It is expected that the result will develop new and effective methods of obtaining substances with practically useful properties: new physiologically active compounds and analogues of known drugs, electro-active polymers ferrocene series, new polymeric materials with phenylene and tetrafluorophenylen bridges.

Недавно в нашей научной группе была обнаружена и всесторонне изучена принципиально новая реакция каталитического олефинирования альдегидов и кетонов. Было найдено, что N-незамещенные гидразоны карбонильных соединений при обработке полигалогеналканами в присутствии основания и каталитических количеств солей меди превращаются в различные замещенные алкены с хорошими выходами. Реакция сопровождается выделением азота и образованием симметричных азинов карбонильных соединений в качестве единственного побочного продукта. Преимуществами данного метода являются дешевизна исходных соединений, простота проведения эксперимента и выделения продуктов. Кроме того, не требуется проводить реакции в инертной атмосфере, использовать избыток металлорганических или фосфорорганических соединений, как например, в реакции Виттига. Реакция обладает огромным синтетическим потенциалом и позволяет синтезировать алкены с различными комбинациями атомов галогенов и функциональных групп при двойной связи, в том числе фторсодержащие. Сочетание реакции каталитического олефинирования с известными подходами, основанными на реакциях нуклеофильного винильного и арильного замещения, позволило синтезировать различные функционально замещённые фторсодержащие алкены, которые были с успехом применены для получения различных карбо- и гетероциклических соединений. В данном проекте предполагается продолжить изучение синтетического потенциала реакции каталитического олефинирования в направленном синтезе новых соединений, обладающих свойствами полезными для практического использования. План работы на 2016-2018 годы С целью расширения знаний о синтетическом потенциале реакции каталитического олефинирования будет исследовано использование ионных жидкостей и сверхкритического диоксида углерода в качестве реакционной среды. Ионные жидкости выгодно отличаются от обычных растворителей возможностью многократного повторного использования без какой-либо регенерации и очистки, что особенно важно в современных условиях, предъявляющих высокие экологические стандарты для всех процессов. Использование сверхкритического диоксида углерода также интересно с точки зрения экологичности процесса, так как в этом случае сводится к минимуму количество используемых растворителей. Перспективным направлением поиска новых физиологически активных веществ является модификация структуры природных объектов или уже существующих лекарственных средств. Мы планируем, что использование в качестве исходных соединений производных природных сахаров и аминокислот в реакции каталитического олефинирования откроет доступ к новому перспективному классу строительных блоков для синтеза новых потенциально физиологически активных молекул. Олефинирование карбонильных соединений ряда ферроцена открывает доступ к алкенам ферроценового ряда. Помимо чисто прикладного интереса, обусловленного тем, что многие производные ферроцена находят применение в качестве антидетонаторов моторных топлив, жидкокристаллических материалов, материалов для электроники и перспективных лекарств, изучение закономерностей каталитического олефинирования производных ферроцена позволяет получить дополнительную информацию о механизме протекания данной окислительно-восстановительной реакции, поскольку молекула ферроцена является хорошим донором электрона. Использование в реакции каталитического олефинирования диформилферроцена откроет доступ к бисалкеновым производным ферроцена, перспективным мономерам для получения электроактивных полимерных материалов, в которых ферроценовые группы соединены алкеновыми, диеновыми, ацетиленовыми фрагментами. Ранее нами было показано, что благодаря наличию активированного атома галогена фторированные и функционально-замещенные алкены являются хорошими объектами для модификации реакциями с нуклеофилами, что позволило синтезировать широкий круг фторированных алкенов и гетероциклических соединений. Ожидается, что используя реакции данных алкенов с нуклеофилами, будут разработаны новые методы синтеза фторированных алкенов и гетероциклических соединений, содержащих фрагмент ферроцена. Использование терефталевого альдегида и тетрафтортерефталевого альдегида в реакции каталитического олефинирования открывает удобный доступ к бис-алкенам с фениленовым и тетрафторфениленовым мостиком. Ожидается, что на основе реакций с нуклеофилами будут разработаны новые подходы к широкому кругу алкенов, амидов, гетероциклических соединений с фениленовым и тетрафторфениленовым мостиком, которые могут показать интересные физико-химические свойства. Так, например, реакция тетрафторфениленовых бис-алкенов с первичными аминами откроет путь бис-амидам, внутримолекулярная циклизация которых приведет к новым фторированным бис-лактамам, аннелированных с бензольным кольцом, перспективным строительным блокам для сборки веществ, интересных для электроники. Реакция с пара-фенилендиамином может привести к полимерным амидным материалам, которые могут показать интересные физические свойства. Использование гидразона пентафторбензальдегида в реакции каталитического олефинирования открывает возможность получения ещё одного структурного типа фторсодержащих алкенов, которые представляют особый интерес в качестве строительных блоков в синтезе фторированных соединений. Так, например, ожидается, что используя данные алкены, последовательностью реакции нуклеофильного замещения с первичными аминами и внутримолекулярной циклизацией могут быть синтезированы фторированные индолоны, которые представляют большой интерес в дизайне и синтезе аналогов современного противоракового препарата Сутент (Сунитиниб), который применяется для таргетной терапии раковых опухолей на последних стадиях заболевания. Немаловажной задачей, стоящей перед органической химией, является разработка новых патентно-чистых методов синтеза уже известных препаратов, поскольку, во-первых, это позволяет удешевить их розничную стоимость, увеличивая тем самым их доступность, а во-вторых, открывает дополнительные возможности их производства в России, что важно в свете активно ведущихся попыток импортозамещения иностранных товаров, в частности лекарств. Использование комбинации реакции каталитического олефинирования и нуклеофильного замещения, как мы ожидаем, позволит разработать новые подходы к целому ряду лекарств. Например, используя реакцию дигалогенстиролов, легкодоступных реакцией олефинирования, с этилендиамином, будет разработан подход к синтезу Оксиметазолина, Ксилометазолина, Тетризолина, Нафазолина, Метизолина, являющихся производными имидазолина. Данные препараты относятся к группе антиконгестантов (средства для сужения сосудов) для местного применения. Используются как компоненты средств от насморка в назальных спреях, а также в глазных каплях для удаления покраснение глаз, вызванного небольшим раздражением роговицы (Тетризолин). Ксилометазолин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Реакция дигалогенстиролов с вторичными аминами открывает доступ к производным фенилуксусной и пропионовой кислот. Например, с применением такого подхода могут быть синтезированы такие препараты, как Золпидем (снотворное лекарственное средство, используемое в составе многих современных снотворных препаратов), Ибупрофен, Диклофенак, Флурбипрофен (нестероидные противовоспалительные средства). Таким образом, в рамках данного проекта предполагается разработать новые удобные подходы к синтезу галогензамещенных алкенов и разработать на их основе эффективные методы получения веществ, обладающих практически полезными свойствами: новых физиологически-активных соединений и аналогов уже известных лекарств, электроактивных полимеров ряда ферроцена, новых полимерных материалов с фениленовым и тетрафторфениленовым мостиком. По результатам данного проекта планируется опубликовать серию статей (5-10), в том числе в высокорейтинговых журналах.

На протяжении ряда лет наша научная группа плодотворно занимается разработкой новых синтонов для направленного органического синтеза на основе фторированных и функционально-замещённых алкенов. В качестве основного подхода была тщательно исследована реакция каталитического олефинирования карбонильных соединений полигалогеналканами - уникальная, не имеющая аналогов трансформация, результатом которой является образование новой двойной углерод-углеродной связи. Простота проведения эксперимента, дешевизна исходных соединений, наряду с отсутствием необходимости использования эквимольных (или более) количеств металло - или элементоорганических соединений, выгодно отличает её от классических методов олефинирования. К настоящему моменту на широком круге алифатических, ароматических и гетероароматических альдегидов и кетонов убедительно показан универсальный характер данной реакции. Разработаны удобные методы получения разнообразных галогенэтиленов, содержащих в том числе функциональные группы. Особое значение эта реакция имеет для синтеза фторсодержащих олефинов. Большое разнообразие фреонов позволяет использовать реакцию каталитического олефинирования для получения широкого круга фторсодержащих алкенов и селективного введения атомов фтора и фторсодержащих групп в молекулы органических соединений. Сочетание реакции каталитического олефинирования с известными подходами, основанными на реакциях нуклеофильного винильного и арильного замещения, присоединения по активированной двойной связи, гетероциклизации и циклоприсоединения открыло широчайшие возможности направленного синтеза разнообразных фторорганических соединений. В результате были разработаны меоды синтеза различных функционально замещённых фторсодержащих алкенов, которые были с успехом применены для получения различных карбо- и гетероциклических соединений.