ИСТИНА

Научная новизна исследования заключается в проведении реакций простых алкенов и алкинов с соединениями, содержащими связи H-CN, H-B, H-P, H-N, H-C(sp2) с контролируемой региоселективностью, а в определенных случаях – и энантиоселективностью, что обеспечит большой экономический эффект. Такая цель будет достигнута правильным подбором каталитической системы для каждого из процессов. В идеальном случае предполагается, что катализ сможет обеспечить получение обоих изомеров, марковниковского и антимарковниковского, с полной региоселективностью, т.е. осуществить дивергентные реакции. В работе предполагается разработка новых каталитических систем для синтеза энантиомерно чистых изомеров, что должно привести к получению обоих энантиомеров в индивидуальном состоянии при варьировании каталитической системы. Работа состоит из пяти взаимосвязанных частей, каждая из которых посвящена решению конкретной задачи в рамках проекта: гидро- и силилцианирование, гидроборирование, гидрофосфорилирование, гидроаминирование и гидроарилирование. 1) В части присоединения X-CN по кратным связям планируется исследование металл-катализируемого присоединения триметилсилилцианида к ряду модельных неактивированных виниларенов и терминальных алкинов, изучение региохимии присоединения и оптимизация условий реакции. Проектом предусмотрено исследование стереохимии силилцианирования, выбор оптимального хирального лиганда для достижения наибольшей энантиоселективности. Будет проведено асимметрическое гидро- и силилцианирование и исследование границ применимости данного метода. 2) Гидроборирование предполагает разработку процессов каталитического присоединения связей Н-В и В-В к иодалкинам, установление региохимии присоединения, синтез бифункционализированных продуктов со связями C-B и C-S путем медь-катализируемой реакции гидроборирования алкенов и алкинов в присутствии дисульфидов. Также проектом предусмотрено получение различных борированных производных стероидов с борсодержащими заместителями в положениях 16 и 17. 3) Присоединение соединений со связью Н-Р к кратным связям включает в себя исследование закономерностей региоселективного присоединения диалкилфосфитов и диарилфосфиноксидов к интернальным алкинам, осуществление синтеза замещенных диэтоксифосфорилхинолинов, разработку каталитического синтеза 1-(2’-аминофенил)-проп-2-ин-1-оловых спиртов и 2-(диэтоксифосфорилметил)индолов. 4) Каталитическое гидроаминирование непредельных соединений должно развиваться по следующим направлениям: создание оптимизированных каталитических систем для региоселективного присоединения аминов к терминальным алкинам, синтез хиральных продуктов присоединения N-адамантилалкил)замещенных аминов, мочевин и тиомочевин к алкенам, а также исследование региоселективности процесса внутримолекулярного каталитического гидроаминирования 5-алкинилтриазолов в присутствии комплексов золота и меди. 5) Основной упор в реакция гидроарилирования электроноакцепторных алкенов будет сделан на подбор каталитических систем для энантиоселективного синтеза производных пирролов и фуранов, асимметрического присоединения по Михаэлю ряда N- и P-нуклеофилов к аминометилиденмалонатам.

The scientific novelty of the proposed investigation is to develop the reactions of simple alkenes and alkynes with the compounds containing H-CN, H-B, H-P, H-N, H-C(sp2) bonds with controlled regioselectivity and in certain cases with controlled enantioselectivity what will provide an ample economical effect. This goal will be achieved by a proper choice of the catalytic system for each process. In the ideal case it is supposed that the catalysis will allow the synthesis of both isomers, Markovnikov and anti-Markovnikov, with full regioselectivity, thus divergent reactions will be carried out. The project proposes the development of new catalytic systems for the synthesis of enantiomerically pure isomers what will lead to the formation of both enantiomers as individual compounds by the variation in the catalytic system. The project consists of 5 interconnected parts, each of them is dedicated to the solution of a certain problems in the frames of the whole work: hydro- and silylcyanation, hydroboration, hydrophosphorylation, hydroamination and hydroarylation. 1) In the frames of the addition of X-CN to multiple bonds the investigation of the metal-catalyzed addition of trimethylsilylcyanide to a series of model non-activated vinylarenes and terminal alkynes is envisaged, the study of the addition regioselectivity and reaction conditions optimization will be done. The project also includes the study of the silylcyanation stereochemistry, the search for the optimal chiral ligand to gain better enantioselectivity. Asymmetric hydroand silylcyanation and the investigation for scope and limitations of this method will be also under investigation. 2) Hydroboration part includes the elaboration of the catalytic addition of H-B and B-B bonds to iodoalkynes, the establishment of the regioselectivity of the process, synthesis of bifunctionalized products with C-B and C-S bonds using Cu-catalyzed hydroboration of alkenes and alkynes in the presence of disulfides. Also the project envisages the synthesis of various borylated steroids derivatives with boron-containing substituents in positions 16 and 17. 3) The addition of the compounds with H-P bonds to multiple bonds includes the investigation of regularities of the regioselective addition of dilakyl phosphites and diaryl phosphinoxides to internal alkynes, synthesis of substituted diethoxyphosphoryl quinolines, elaboration of the catalytic synthesis of aminophenylpropynols and 2-(diethoxyphosphorylmethyl)indoles. 4) Catalytic hydroamination of unsaturated compounds will be developed according to the following directions: formation of optimized catalytic systems for the regioselective addition of amines to terminal alkynes, synthesis of chiral products of N-(adamantylalkyl)substituted amines, ureas and thioureas addition to alkenes, as well as the studies on the regioselectivity of the process of the intramolecular catalytic hydroamination of 5-alkynyltriazoles in the presence of Au and Cu complexes. 5) The main aspect in the hydroarylation reactions of electron deficient alkenes is the adjustment of the catalytic systems for the enantioselective synthesis of pyrrole and furan derivatives, asymmetric Michael addition of a series of N- and P-nucleophiles to aminomethylidenemalonates.

К концу первого года выполнения проекта: 1) Будут получены данные о региоселективности Pd- и Ni-катализируемого присоединения триметилсилилцианида к стиролу и 4-метилстиролу, найдены оптимизированные условия этого процесса. 2) Будут получены результаты по региоселективности гидро- и силилцианирования алкинов с использованием различных каталитических систем (Pd, Cu, Ni). 3) Ожидается синтез ряда борированных алкенов посредством каталитического гидроборирования 1-галогеналкинов с использованием комплексов меди и кобальта. 4) Будут разработаны условия стереоселективного синтеза диборированных алкенов за счет замещения иода в 1-иодалкинах на бор. 5) Посредством варьирования строения металлокомплексных катализаторов для диалкилфосфитов и диарилфосфиноксидов будут найдены условия региоселективного присоединения данных соединений к интернальным алкинам/ 6) Будет осуществлен синтез замещенных хинолинов с использованием каскадных реакций диарилалкинилфосфиноксидов. 7) Гетерогенные медные и биметаллические медно-цинковых катализаторы на различных полимерных и неорганических подложках, а также медьсодержащие металл-органические координационные полимеры будут использованы для сравнения их активности в реакциях присоединения алкил- и ариламинов, содержащих адамантановый каркас, к терминальным алкинам; будет найдена зависимость региоселективности процесса от природы катализатора. 8) Будет осуществлен синтез аминометилиденмалонатов с различными защитными группами у атома азота (Boc, Cbz, Ac, Bz, Phth и др.) и различными радикалами в сложноэфирных группах (Me, Et и др.) и в условиях катализа комплексами Cu(II) c хиральными Box-лигандами в реакциях пиррола и N-метилпиррола с различными защищёнными диэтиламинометилиденмалонатами будет найдена зависимость энантиоселективности процесса от различных факторов. 9) В каталитических реакциях пиррола и N-метилпиррола ожидается получение данных об активности комплексы солей Mg(II), Ca(II), Yb(III), Sc(III) с Box и PyBox-лигандами.

Лаборатория элементоорганических соединений, в которой работают участники данного проекта, многие годы занимается различными видами катализа в применении к органическому синтезу. Эти исследования включают как реакции кросс-сочетания с образованием связей С-С и С-гетероатом, так и реакции присоединения к кратным связям: алкенам, алкинам, карбонильным соединениям, иминам. С использованием катализа комплексами палладия, меди, никеля удалось показать, что присоединение к терминальным алкинам может происходить как с получением исключительно альфа- изомера (М-продукт) при Pd или Ni катализе, так и исключительно бета-изомер (анти-М продукт) при катализе Cu. В результате были получены винильные производные серы, селена, фосфора с дивергентной региоселективностью. В случае активированных алкенов проводилась реакция Михаэля (Фриделя-Крафтса в случае аренов и гетероаренов) с хиральными комплексами меди и магния. Удалось осуществить реакции индола с акцепторами Михаэля с высокой энантиоселективностью (до 96% ее). Впервые в данных реакциях были использованы в качестве катализатора комплексы металлов главной подгруппы (Mg и Ca), в том числе с хиральными лигандами, что открывает новый путь в каталитических реакциях присоединения.

1) Изучены каталитические системы, обеспечивающие протекание реакций гидросилилирования алкенов и алкинов с высокими выходами и селективностью. Для решения проблемы распыления в виде отходов дорогостоящего платинового катализатора, применяемого в синтезе органосиланов, использованы двухфазные системы, позволяющие после окончания реакции разделить гидрофобный слой образующегося силана и слой полярной жидкости, содержащей платину. Лучше всего зарекомендовала себя система K2PtCl4–этиленгликоль при содержании платины 0.1 мол%, которая обеспечивает количественный выход анти-Марковниковского продукта в модельной реакции октена-1 с HSi(OSiMe3)3. Оказалось возможным рециклизовать катализатор до 40 циклов без снижения выхода целевого соединения. 2) При исследовании радикального гидросилилирования алкенов и алкинов установлено, что использование солнечного света и каталитической системы Mn2(CO)10/HFIP позволяет провести реакцию различных силанов с разнообразными алкенами с выходами продуктов присоединения близкими к количественным без растворителя и добавок, при комнатной температуре и при 100% анти-Марковниковской региоселективности. Реакцию в описанных условиях удалось осуществлена для газообразных этилена и ацетилена с HSi(Me)(OSiMe3)2 и привела к соответствующим силанам с выходами 99%. 3) Осуществлен синтез МОМ-защищенного 1,1,1-трифтор-5-гидроксипент-3-ин-2-она, проведена оптимизация его реакции с фенилгидразином. В ДМСО с высокой селективностью образовывался соответствующий пиразолин, который был превращен в целевой пиразол. Использование в качестве катализатора ацетата меди в этаноле позволяет получить изомерный пиразол с выходом 81%, а в присутствии AgOTf – c выходом 95%. В найденных условиях в присутствии 2 mol% AgOTf была получена серия соединений с высокими выходами. 4) Показано, что реакция орто-трифторацетиланилинов с этилпропиолатом в зависимости от природы катализатора (соединения серебра, меди или третичные фосфины) может приводить к трем различным типам трифторметилзамещенных гетероциклических соединений: хинолин-2-илфосфонатов, хинолин-3-илфосфонатов и индолинов. Полученные соединения важны в синтезе лекарственных препаратов. 5) Изучение региодивергентного синтеза хинолинов, содержащих одновременно CF3- и P(O)(OEt)2 группы по реакции 2'-амино-2,2,2-трифторацетофенонов с (3-оксопроп-1-ин-1-ил)фосфонатами продемонстрировало, что использование различных катализаторов, такт их как Cu(OTf)2 и карбеновые комплексы золота, приводит к образованию региоизомерных продуктов. Предложен механизм указанных превращений. 6) В ходе исследования реакции прямого фотоинициированного иодсульфонирования 1,2-дизамещенных ацетиленов с помощью тозилиодида установлено, что данный процесс проходит региоселективно как транс-присоединение. Показана возможность использования широкого круга дизамещенных ацетиленов с образованием продуктов (выходы от высоких до практически количественных). Несимметричные дизамещенные алкины вступают в реакцию региоселективно. 7) Исследованы фоторедокс процессы с участием комплексов металлов Ru(II) и Ir(III), а также органическими красителями (Эозин, Бенгальский розовый и т.д.). Изучено трифторэтоксилирование стиролов солями диазония с помощью фоторедокс-катализируемой реакции Меервейна, наибольшие выходы были получены в присутствии комплекса рутения(II) Ru(bpy)3 (1 мол%) и гидрофосфата натрия (20 мол%). Изучено влияние заместителей в субстратах на протекание реакции. 8) В части фотокаталитического арилирования малеимидов обнаружено, что для введения арильных заместителей с электроноакцепторными группами в положения 3 и 4 малеимидов возможен фотохимический путь с участием арилдиазониевых солей по аналогии с реакцией Меервейена при поведении реакции в ДМСО при комнатной температуре и облучении синим светом в присутствии мягкого основания трифторацетата натрия. Исследовано влияние заместителей на протекание реакции, предложен механизм для объяснения протекающих процессов. 9) Синтезирован катализатор Ru-PhenC, который оказался активным в реакции алкоксилирования стиролов солями диазония. Показано, что выходы, полученные при использовании катализатора, RuPhenC практически не уступают (а в некоторых случаях – превосходят) полученные при использовании классического катализатора Ru(bpy)3. Катализатор может быть успешно использован в 5 циклах без существенной потери выхода. 10) Разработан метод получения фотоактивных комплексов Ru(II) с фосфонилзамещенными 1,10-фенантролинами. Исследование эффективности фотоактивных комплексов Ru(II) с фосфонилзамещенными 1,10-фенантролинами проведено на примере реакций -функционализации (нитрометилирование и фосфонирование) модельного N-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина различными нуклеофилами при облучении видимым светом при проведении реакции на воздухе. Показана возможность рециклизации катализатора в реакциях нитрометилирования и фосфонирования до 7 циклов с небольшим снижением выхода. 11) Изучение свободных (не иммобилизованных) наночастиц меди и ее оксидов в реакциях образования связи углерод-азот проведено с использованием CuNPs, Cu2O NPs и CuO NPs в модельных реакциях н-октиламина и ряда других аминов, в том числе NH-гетероциклов, с иодбензолом и его производными. Найдено, что высокие выходы продуктов арилирования достигаются при использовании ряда лигандов. Проведено изучение вымывания меди в раствор при различных условиях, исследован индукционный период реакции для разных каталитических систем, показана возможность рециклизации катализатора до 9 раз. 12) Показано, что реакция ретро-Фаворского/Стефенса-Кастро арилпропаргиловых спиртов с арил- и гетероарилгалогенидами с образованием толанов протекает с хорошими выходами с использованием ряда арилиодидов и арилбромидов с выходами до 94%. Хорошие выходы толана получаются также в реакции с 2-бромпиридином и 5-бромпиримидином. β-Бромстиролы, в том числе с электронодонорными заместителями, реагируют с высокими выходами целевых продуктов только в случае (Е)-изомеров. 13) Изучен ряд МОКП на примере модельной реакции диэтил(1-фенилвинил)фосфоната и морфолина. Наилучший результат был получен при использовании MOКП-1 на основе тримезиновой кислоты [Cu(btc)dmf] при проведении реакции без растворителя. Эксперименты по рециклизации MOF-1 в модельной реакции показали, что активность катализатора практически не изменилась за 5 циклов. В найденных оптимальных условиях проведены реакции различных винилфосфонатов с аминами. 14) 4-Гидрокси, 4-метокси и 4-ацетоксикумарины введены в реакцию с метилтрифторпируватом, исследовано влияние заместителей в бензольном кольце 4-гидроксикумарина на выходы и энантиомерные избытки продуктов исследуемой реакции. В оптимизированных условиях получен ряд неописанных ранее рацемических продуктов с выходами до 99%. В энантиоселективном варианте (Zn(OTf)2/(S,S) t BuBox, ТГФ) синезирован ряд оптически активных производных с высокими выходами и умеренными энантиомерными избытками.