ИСТИНА

По современным представлениям транс-дифференцировка клеток сосудистой стенки, прежде всего эндотелиально-мезенхимный переход (эндо-МТ) играет ключевую роль в формировании нестабильных атеросклеротических поражений, которые являются основной причиной таких сердечно-сосудистых событий как инфаркт и ишемический инсульт. Несмотря на достаточно детальные знания механизмов эндо-МТ в эмбриогенезе, его регуляция в атеросклеротических поражениях остается практически неизученной. Данные литературы и наши предварительные результаты указывают на участие рецептора Т-кадгерина и его лигандов, высокомолекулярного адипонектина и липопротеидов низкой плотности в регуляции транс-дифференцировки клеток сосудистой стенки. С помощью междисциплинарного подхода сочетающего методы биохимии, биофизики, клеточной биологии и генной инженерии будут получены прямые доказательства влияния комплексов Т-кадгерина с адипонектином и ЛПНП на транс-дифференцировку клеток сосудистой стенки. Будут получены данные относительно изменения фенотипа клеток (содержания маркерных белков в них, включая CD31, VE-кадгерин, E-кадгерин, αSMA, виментин, N-кадгерин, коллаген, фибронектин) при индукции транс-дифференцировки в присутствии разных соотношений ЛПНП и адипонектина. Кроме того, будут получены результаты относительно изменения экспрессии Т-кадгерина в клетках, претерпевающих транс-дифференцировку. Будут получены данные о влиянии различных соотношений адипонектина и липопротеидов низкой плотности на активацию путей внутриклеточной сигнализации. Будут получены данные относительно влияния лигандов Т-кадгерина на его пространственно-временное распределение на мембране клеток. В течение первого года выполнения проекта будет сформирована коллекция биоматериала и базы клинических данных пациентов, которая будет использована для изучения эффектов различных соотношений концентраций адипонектина и ЛПНП in vivo. В результате выполнения проекта с помощью междисциплинарного подхода будут получены новые фундаментальные знания относительно конкурентных взаимодействий между лигандами Т-кадгерина адипонектином и ЛПНП, как они реализуются и каким образом могут влиять на транс-дифференцировку клеток сосудистой стенки. Данные о необычном антагонистическом действии двух физиологических лигандов одного рецептора позволят существенно расширить существующие представления о фундаментальных путях регуляции лиганд-рецепторных взаимодействий, а также раскрыть ранее неизвестные механизмы атерогенеза. Будут впервые установлены клинические эффекты различных соотношений концентраций ЛПНП и адипонектина в плазме на развитие начальных стадий атеросклероза.

According to modern concepts, trans-differentiation of vascular wall cells, primarily the endothelial-mesenchymal transition (endo-MT), plays a key role in the formation of unstable atherosclerotic lesions, which are the main cause of cardiovascular events such as heart attack and ischemic stroke. Despite the fairly detailed knowledge of the mechanisms of endo-MT in embryogenesis, its regulation in atherosclerotic lesions remains virtually unexplored. The literature data and our preliminary results indicate the involvement of the T-cadherin receptor and its ligands, high molecular weight adiponectin and low density lipoproteins in the regulation of trans-differentiation of vascular wall cells. Using an interdisciplinary approach combining methods of biochemistry, biophysics, cell biology and genetic engineering, direct evidence will be obtained of the effect of T-cadherin complexes with adiponectin and LDL on trans-differentiation of vascular wall cells. Data will be obtained regarding changes in the cell phenotype (the content of marker proteins in them, including CD31, VE-cadherin, E-cadherin, αSMA, vimentin, N-cadherin, collagen, fibronectin) upon induction of trans-differentiation in the presence of different ratios of LDL and adiponectin. In addition, results will be obtained regarding changes in T-cadherin expression in cells undergoing trans-differentiation. Data will be obtained on the effect of different ratios of adiponectin and low density lipoproteins on the activation of intracellular signaling pathways. Data will be obtained regarding the effect of T-cadherin ligands on its space-time distribution on the cell membrane. During the first year of the project, a collection of biomaterial and clinical database of patients will be formed, which will be used to study the effects of different ratios of adiponectin and LDL concentrations in vivo. As a result of the project, an interdisciplinary approach will provide new fundamental knowledge about the competitive interactions between T-cadherin ligands and adiponectin and LDL, how they are implemented and how they can affect the trans-differentiation of vascular wall cells. Data on the unusual antagonistic action of two physiological ligands of one receptor will significantly expand the existing understanding of the fundamental ways of regulating ligand-receptor interactions, as well as reveal previously unknown mechanisms of atherogenesis. The clinical effects of different ratios of plasma LDL and adiponectin concentrations on the development of the initial stages of atherosclerosis will be established for the first time.

Результаты проекта позволят впервые выявить новые фундаментальные механизмы регуляции транс-дифференцировки клеток сосудистой стенки, выявить факторы, ответственные за поддержание фенотипа клеток.