ИСТИНА

В структуре заболеваемости у детей саркомы мягких тканей по частоте занимают пятое место среди всех онкологических заболеваний, а среди пациентов трудоспособного возраста более 4500 погибают ежегодно от этого заболевания. В отсутствии адекватной терапии данное заболевание характеризуется агрессивным течением и быстрым смертельным исходом. Саркомы высокой степени злокачественности требуют многокомпонентной терапии, которая включает хирургическую, радио- и химиотерапию. Несмотря на значительное расширение спектра генотоксических и таргетных препаратов за последние годы, эффективность лекарственной терапии сарком мягких тканей остается невысокой. Данные литературы и результаты, полученные участниками проекта в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина», свидетельствуют о весьма низких показателях эффективности мототерапии сарком мягких тканей основными химиотерапевтическими препаратами, а использование комбинированных режимов увеличивает эффективность химиотерапии лишь до 30-40%. Проведение комбинированной химиотерапии и использование в лечении таргетных препаратов часто сопровождаются сильным токсическим действием их значимость; аннотация будет опубликована на сайте Фонда, если проект получит поддержку) и другими побочными эффектами. Кроме того, лечение онкобольных является дорогостоящим. Это свидетельствует об актуальности разработки методов прогнозного определения резистентности сарком мягких тканей к противоопухолевых агентам и их комбинациям для рационального назначения химиотерапии. Современные успехи в областях клинической и экспериментальной онкологии, молекулярной биологии, онкогенетики и биоинформатики позволяют подойти к решению этой задачи на основе мультидисциплинарного подхода. В выполнении проекта примут участие специалисты нескольких подразделений ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» и химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова. В нашем проекте планируется: 1) оценить резистентность сарком мягких тканей к действию ряда генотоксических препаратов (цисплатины, винкристина, циклофосфамида, дакарбазина, доксорубицина) и новых таргетных препаратов (бевацизумаба, сорафениб, трабектедина, пазопаниба и др.) в переживающих культурах с помощью чувствительного биолюминесцентного метода определения содержания внутриклеточного АТФ, что является надежным показателем жизнеспособности опухолевых клеток; 2) определить особенности профиля экспрессии основных «мишеней» таргетных препаратов (VEGF A; PDGFR; VEGFR1,2; FGFR; mTOR; Akt); 3) провести анализ факторов развития множественной лекарственной устойчивости; 4) по результатам глубокого секвенирования составить молекулярные портреты анализируемых опухолей; 5) с помощью биоинформатического анализа полученных данных в сопоставлении с клиническими особенностями течения заболевания определить молекулярно-биологические и молекулярно-генетические характеристики сарком мягких тканей, которые вносят вклад в развитие резистентности опухолевых клеток к действию генотоксических соединений и препаратов, влияющих на функционирования отдельных сигнальных путей. Таким образом, выполнение данного проекта с применением современных технологий культивирования опухолевых клеток в переживающих культурах, новых, более чувствительных методов оценки жизнеспособности клеток in vitro; вестерн-блоттинга, ПЦР реального времени и иммуногистохимических подходов для определения профиля экспрессии генов; анализа молекулярно-генетических особенностей сарком мягких тканей методом глубокого секвенирования; биоинформатического анализа полученных экспериментальных данных и особенностей клинического течения заболевания позволят разработать основы для персонализации лечения сарком мягких тканей.

In the structure of child morbidity soft tissue sarcomas are the fifth most frequent disease among all cancers, and among adults more than 4500 people die from this disease annually. In the absence of adequate therapy, this disease is characterized by an aggressive course and a rapid fatal outcome. Highly malignant sarcomas require complex therapy, which includes surgery, radiotherapy and chemotherapy. Despite the significant expansion of the spectrum of genotoxic and targeted drugs in recent years, the effectiveness of chemotherapy for soft tissue sarcoma remains low. Data of the literature and the results obtained by this project participants in the N.N. Blokhin National Cancer Research Center, show very low rates of effectiveness of soft tissue sarcomas with basic chemotherapeutic drugs, and the use of combined regimens increases the effectiveness of chemotherapy to 30-40% only. Combined chemotherapy by genotoxic compounds and targeted drugs are often accompanied by strong toxic and side effects. In addition, cancer chemotherapy is expensive. This demonstrates the relevance of developing methods for prognostic determination of resistance of soft tissue sarcomas to antitumor agents and their combinations for the rational chemotherapy. Modern advances in the fields of clinical and experimental oncology, molecular biology, oncogenetics and bioinformatics allow us to apply a multidisciplinary approach to solve the problem. This project will be performed by specialists working at the several laboratories of the N.N. Blokhin National Cancer Research Center and the Faculty of Bioengineering and Bioinformatics, M.V. Lomonosov Moscow State University. In our project, it is planned: 1) to assess the resistance of soft tissue sarcomas to the action of a number of genotoxic drugs (cisplatin, vincristine, cyclophosphamide, dacarbazine, doxorubicin) and new targeted drugs (bevacizumab, sorafenib, trabectedin, pazopanib, etc.) in surviving cultures using sensitive bioluminescent method for measuring the content of intracellular ATP, which is a reliable indicator for tumor cells viability; 2) to determine the expression profile of the main "protein targets" of the targeted drugs (VEGF A; PDGFR; VEGFR1,2; FGFR; mTOR; Akt;) and analyze the factors of multiple drug resistance; 4) to study molecular portraits of analyzed tumors using high-throughput sequencing (HTS) methods; 5) to analyze the molecular biological and molecular genetics data obtained for soft tissue sarcomas by means of bioinformatic methods in comparison with the clinical peculiarities, to elucidate which is important for resistance of tumor cells to genotoxic compounds and drugs affecting the functioning of individual signaling pathways. Thus, the implementation of this project using modern technologies for tumor cell surviving culturing with new, more sensitive methods of assessing the viability of cells in vitro; Western blotting, real-time PCR and immunohistochemical approaches for determining the profile of gene expression; analysis of molecular genetic features of soft tissue sarcomas by high-throughput sequencing (HTS) methods; bioinformatic analysis of the obtained experimental data and clinical peculiarities of the disease will allow to develop the basis for personalization of soft tissue sarcoma treatment.

разработать основы для персонализации лечения сарком мягких тканей.