ИСТИНА

Наличие реакционноспособных и функционализирующих заместителей в молекулах клеточных комплексов металлов (клатрохелатов) позволяет проводить их дальнейшую модификацию, изменять физические свойства этих комплексов, оказывает влияние на их биоактивность. В ходе выполнения проекта, будут предложены подходы к получению новых клатрохелатных комплексов с реакционноспособными (в том числе, донорными) терминальными группами основанные как на новых синтетических стратегиях, так и на ранее разработанных методах синтеза клеточных комплексов металлов. Эти подходы базируются на темплатных реакциях с использованием ионов переходных металлов как матрицы, в сочетании с классическими реакциями органической и элементоорганической химии (в частности, нуклеофильном замещении, 1,3-диполярном циклоприсоединении, переметаллировании и т.д.). Для получения рядов клеточных комплексов железа(II) заданной структуры и функциональности с потенциальной цитотоксичностью будут использованы их реакционноспособные клатрохелатные предшественники. Макробициклические с терминальными тройными связями будут использованы для получения клеточных комплексов с функционализирующими клозо-боратными заместителями, а также остатками флуоресцентных красителей, что позволит изучать их биораспределение на клеточном уровне. Клатрохелаты переходных металлов этих типов будут получены впервые, синтетические подходы и методики их синтеза будут оригинальны. Будут также получены данные о взаимодействии с биологическими макромолекулами и биоактивности (в частности, о цитотоксичности) ряда полученных клеточных комплексов. Научный коллектив является мировым лидером в этой области координационной химии, о чем свидетельствует публикация двух монографий в издательстве Springer (2016 и 2017 г.г.) на английском языке и перевода одной из них на русский язык в 2018 г., а также большого числа статей и обзоров в высокорейтинговых российских и международных научных изданиях, что обеспечит успешную реализацию предлагаемого проекта. Актуальность предложенной темы подтверждает её соответствием направлениям Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации, подраздел “Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)”, Перечню критических технологий Российской Федерации, подраздел “Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных” и Приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники в РФ, подраздел “Индустрия наносистем”.

The presence of reactive and functionalizing substituents in the molecules of cage metal complexes (clathrochelates) allows their further modification, changing in the physical properties of these complexes, and affects their bioactivity. In the course of the project, approaches will be proposed to obtain new clathrochelate complexes with reactive (including donor) terminal groups based on both new synthetic strategies and previously developed methods for the synthesis of cage metal complexes. These approaches are based on template reactions using transition metal ions as a matrix, in combination with classical reactions of organic and organoelement chemistry (in particular, nucleophilic substitution, 1,3-dipolar cycloaddition, transmetallation, etc.). To obtain the series of iron(II) cage complexes of a given structure and functionality with potential cytotoxicity, their reactive clathrochelate precursors will be used. Macrobicyclic compounds with terminal triple bonds will be used to obtain cage complexes with functionalizing closo-borate substituents, as well as residues of fluorescent dyes, that will allow the study of their biodistribution at the cage level. These types of transition metal clathrochelates will be obtained for the first time, synthetic approaches and methods for their synthesis will be original. The research team is the world leader in this field of coordination chemistry, as evidenced by the publication of two monographs in the Springer publishing house (2016 and 2017) in English and the translation of one of them into Russian in 2018, as well as a large number of articles and reviews in Russian and international scientific journals with high impact factor, which ensures the successful implementation of the proposed project. The relevance of the topic of the proposed project is confirmed by its compliance to the directions of the Strategy for scientific and technological development of the Russian Federation, subsection “Transition to personalized medicine, high-tech health care and health protection technologies, including through the rational use of drugs (primarily antibiotics)”, List of critical technologies of the Russian Federation, subsection “Biomedical and veterinary technologies of life support and protection of humans and animals” and the Priority areas of development of science, technology and techniques in the Russian Federation, subsection “Nanosystems”.

1. Методы и методики синтеза моно-N2- и S2-, а также смешанных N2,S2-алициклических ди- и тетрахлороклатрохелатов железа(II) 2. Методы получения C3-несимметричных комплексов железа(II), содержащие флуоресцентные реберные заместители 3. Методики постадийного нуклеофильного замещения гексахлороклатрохелатных предшественников под действием пирокатехолатного дианиона 4. Методики нуклеофильного замещения и 1,3-диполярного циклоприсоединения полученных моно- и диреберно-функционализированных тетра- и дихлороклатрохелатов 5. Методы и методики дальнейшей модификации апикально-функционализированых ди- и тетрагалогеноклатрохелатов железа(II) с терминальными амино-группами 6. Методики синтеза макробициклических производных с терминальными азидными группами 7. Методики их дальнейшей функционализации с использованием реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения 8. Новые методы и методики реберной функционализации комплексов – производных дихлорглиоксима – с использованием реакций нуклеофильного замещения и металл-промотируемого (катализируемого) кросс-сочетания. 9. Методы и методики синтеза реберно-функционализированных клатрохелатов путем 1,3-диполярного циклоприсоединения клозо-боратсодержащего азидов 10. Данные о составе и строении синтезированных комплексов, полученные с использованием результатов элементного анализа, ИК, ЭСП, MALDI-TOF и мультиядерных ЯМР-спектров, а также метода РСА. 11. Данные о взаимодействии с биологическими макромолекулами и биоактивности (в частности, о цитотоксичности) ряда полученных клеточных комплексов. 12. Публикация 8 статей в рейтинговых российских и международных научных изданиях.