ИСТИНА

Молекулярное конструирование антиоксидантов, обладающих цитотоксическим действием, основано на создании комплексов природных антиоксидантов и олигопептидов с металлами, проявляющими цитотоксическое действие. В качестве органической платформы для получения комплексов металлов будут использованы природные соединения с O, N, S- донорные атомы и применяемые фармакологические препараты. Будет осуществлен синтез серий комплексов производных природных антиоксидантов и олигопептидов, способных бороться как с окислительным стрессом в здоровых клетках, так и замедлять скорость пролиферации опухолевых клеток.

The project proposes the development of a new approach to the creation of physiologically active metal complexes with natural antioxidants including the molecular design, oriented synthesis and study of biological activities of compounds with natural organic ligands with proven biological activity as potential agents for the treatment of cancer, inflammatory diseases, and disorders of cellular proliferative and redox status. The main goal of the project is the synthesis of new multimodal compounds of the general formula A-L-M the molecules of which include the following units: (1) organic pharmacophore group with antioxidant function A (2) coordinating ligands L providing O-M, S-M, N-M bond formation (3) metal ion (e.g. Sn, Au, Pt) with proven cytostatic activity of M. Molecular design of antioxidants with cytotoxic action is based on the creation of complexes of natural antioxidants and oligopeptides with metals exhibiting cytotoxic action. The natural compounds with O, N, S - donor atoms and pharmacological substances will be used as an organic scaffold for obtaining metal complexes. Moreover, the synthesis of a series of complexes of natural antioxidant derivatives and oligopeptides that can fight both oxidative stress in healthy cells and slow down the proliferation of tumor cells will be carried out. The project involves a comprehensive study of the biological properties in vitro of the synthesized compounds for which the toxicity, antioxidant and anticancer activities will be examined. Thus, the proposed project is aimed at solving the following tasks: (1) creation of hybrid multimodal systems based on natural compounds containing antioxidant function and their complexes with metals. (2) detailed study of their spectral properties, oxidation-reduction transformations in solutions using physical and chemical methods (spectrophotometry, electrochemistry, ESR, etc.). (3) the study of cytotoxic and antioxidant activities. (4) selection of lead-compounds affecting the oxidative status of healthy cells, possessing antiproliferative and anti-inflammatory effects, as well as it can be used for the prevention of cancer.

Основными результатами проекта являются получение фундаментальных данных о биологической роли металлов и их воздействии на организм, в частности, при наличии опухолевой образований. Кроме того, в долгосрочной перспективе, результаты этого исследования могут быть востребованы фармацевтической отраслью при проведении испытаний полученных кандидатов в противоопухолевые препараты. В результате выполнения проекта предполагается получить следующие научные результаты: 1. Будут разработаны синтетические подходы к новым комплексам металлов с природными антиоксидантами и олигопептидами, содержащими O-, S-, N- фрагменты. Будут получены серии соединений олова, золота, платины и др. на основе природных олигопептидов и антиоксидантов. 2. Будут получены данные о стабильности полученных соединений в условиях, близких к физиологическим. 3. Будет проведено исследование цитотоксической и антиоксидантной активностей новых соединений, их связывание с мишенями, процессы накопления и биораспределения. Все эти данные позволят установить общие закономерности влияния природы фармакофорных групп и металла на биохимические свойства и физиологическую активность новых комплексов природных антиоксидантов. 4. Будут получены первичные данные об токсичности in vitro, ex vivo и in vivo и проведена первичная оценка терапевтического потенциала для соединений лидеров. В итоге будет существенно расширена область структурного дизайна физиологически активных веществ и создания металлосодержащих лекарственных средств (в том числе синтез, механизм действия, параметры безопасности введения в организм и область применения в медицине).

В течение последних лет нами были впервые разработаны синтетические подходы к получению ряда комплексов металлов (Zn, Co, Fe, Mn, Cu, Ni, Pt, Pd, Sn, Sb, Hg, Au) и металлоорганических соединений, содержащих фенолы, тионы, тиопиримидины, фосфонаты, производные никотиновой кислоты и др. в качестве фармакофорных лигандов, и изучена их физиологическая активность на примере моделей биохимических процессов окислительной деструкции мембран, в ингибировании ферментов, а также редокс-свойства и реакционная способность. Коллективом получена серия соединений на основе 2,6-ди-трет-бутилфенола, содержащих атомы металлов, разработаны новые подходы к созданию полифункциональных антиоксидантов с переменным эффектом действия. Для физиологически активных соединений на основе Pt, Ru, Sb, Sn, Au впервые выявлены сайты связывания с биомишенями, определяемые реакционной способностью комплексов металлов, продемонстрирована высокая противоопухолевая активность.