ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
Разработка новых подходов к созданию препаратов для лечения онкологических заболеваний является актуальной задачей современной медицинской химии, фармакологии и медицины. Создание молекул, в состав которых входят как органические фрагменты, способные связываться со специфическими мишенями, так и несколько атомов платины или рутения, мишенью для которых являются ДНК или белки, обеспечит возможность повышения активности, специфичности действия и снижение побочных эффектов. Предлагаемый проект направлен на синтез, комплексную идентификацию изучение механизма действия би- и полиядерных комплексов платины и рутения, которые смогут преодолеть недостатки «классических» платиновых лекарственных средств (резистентность, ограниченный спектр активности, низкая специфичность, побочные действия), используя направленное действие на новые молекулярные и клеточные мишени. В результате работы будут разработана общая методология получения, синтезированы серии новых соединений и проведена оценка их биологической активности, а также установлена зависимость «структура-активность» (SAR). Детальное исследование механизмов действия, воздействия на молекулярные мишени и изучение фармакологических параметров будет проводиться Чешской группой.
The development of new approaches for the design of new anticancer drugs is an important task for modern medicinal chemistry, pharmacology, and medicine. Creating molecules that contain targeting organic moiety attached to the polynuclear platinum or ruthenium complexes that are able to interact with DNA or proteins, will provide an opportunity to increase activity, specificity and reduce side effects. The proposed project is aimed synthesis, characterization and study of the mechanism of action of bi- and polynuclear platinum and ruthenium complexes, which will be able to overcome the major drawback of “classical” platinum drugs (resistance, limited spectrum of activity, low specificity, side effects), using targeting action on new molecular and cellular targets. As a result of the work, a synthetic methodology for preparation of new types of polynuclear complexes will be developed, a series of new compounds will be synthesized, their biological activity will be evaluated, and the structure-activity relationship (SAR) will be established. A detailed study of the mechanisms of action, effects on molecular targets and the study biophysics and molecular pharmacology will be conducted by the Czech group.
Основными результатами проекта будут являться получение фундаментальных данных установления биологических функций комплексов металлов, в частности би- и полиядерных комплексов платины и рутения. В долгосрочной перспективе, результаты этого проекта имеют шансы выведения новых кандидатов в противоопухолевые препараты на стадии доклинических и клинических исследований. В результате выполнения проекта предполагается получить следующие научные результаты: 1. Будут разработаны синтетические подходы для получения би- и полиядерных комплексов Pt и Ru таргетного действия на молекулярные мишени. Будет проведена комплексная характеризация полученных соединений. Основываясь на данных первичного скрининга, будут выявлены основные закономерности «структура-активность» для новых типов би- и полиядерных комплексов. 2. Будет проведен отбор соединений лидеров на основе первичного скрининга in vitro для комплексного изучения механизма действия. 3. Будет проведено детальное изучение механизма действия соединений на молекулярном и клеточном уровне. Получены данные о механизмах гибели раковых клеток на основе экспериментов с использованием методов молекулярной биологии, онкологии и молекулярной фармакологии. 4. Будут получены данные о редокс поведения новых соединений, в том числе в условиях близких к физиологическим. Будет определено влияние степеней окисления атомов металлов на цитотоксичное действие комплексов в целом. 5. Будут получены данные об острой токсичности и проведена первичная оценка терапевтического потенциала соединений лидеров в экспериментах in vivo.
Кафедра медицинской химии и тонкого органического синтеза (лаборатория биоэлементоорганической химии) химического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова работает в области медицинской химии, в частности, в области неорганической медицинской химии. В течение последних лет группа проводила интенсивные исследования в области синтеза координационных и металлоорганических соединений олова [1], золота [2], платины и рутения [3-4], обладающих противораковой активностью. Были получены серии металлоорганических и координационных соединений Pt и Ru, Au, Sn с управляемым эффектом действия, как с противоопухолевой, так и с антиоксидантной активностью. Изучены физико-химические свойства новых соединений, их реакционная способность и взаимодействие с клеточными мишенями, включая молекулярный докинг, и, их потенциал in vitro и in vivo. В результате отобраны несколько соединений-лидеров для дальнейших доклинических исследований. Группа обладает значительным опытом в органическом и металлоорганическом синтезе, направленном синтезе соединений металлов с требуемыми биологическими свойствами [5]. Руководитель заявленного проекта является специалистам по разработке сложных химических структур, которые могут эффективно связываться с биомолекулами [6]. Ранее были разработаны подходы к получению и синтезированы серии комплексов Pt(IV), содержащих фрагменты мишень-ориентированного органического соединения противоопухолевого действия - лонидамина, и изучены их физико-химические характеристики [7]. Авторами проекта показана высокая противоопухолевая активность комплексов Pt(IV), содержащих фрагменты лонидамина. Впервые исследовано внутриклеточное накопление комплекса Pt(IV) с лигандом на основе лонидамина, изучено его воздействие на клеточный цикл и механизм гибели раковой клетки.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 6 февраля 2020 г.-31 декабря 2020 г. | Новые таргетные полиядерные комплексов платины и рутения для химиотерапии рака. Синтез, механизм действия. |
Результаты этапа: Найдены синтетические подходы к полифункциональных металлоорганических соединений платины с фрагментами 2,6-диалкилфенола – миметика α-токоферола. Показана высокая антиоксидантная активность соединений в стандартных тестах: CUPRAC-тест и ДФПГ тест. Обнаружено, что полученные соединения являються хорошими ингибиторами липоксигеназы. Для биядерного гетерокомплекса со связью Pt-Sn, было обнаружено, что оно является активным восстановителем, сопоставимыми с ионолом. Было показано снижение цитотоксичности соединений по сравнению с цисплатином за счет введения антиоксидантной группы 2,6-ди-трет-бутилфенола что может быть путем понижения общей токсичности. Введение в структуру соединений нестероидных противовоспалительных соединений привело к получению комплексов с хорошей антиоксидантной активностью и сниженным цитотоксическим профайлом. Были разработаны синтетические подходы к синтезу новых цис-комплексов платины (II) на основе 1-алкил-1H-пиразолов. Получены серии I и СL комплексов, для которых было показано, что они обладают высокой антипролиферативной активностью, хорошо накапливаются в раковой клетке. В зависимости от природы уходящей группы наблюдается изменение уровня платинирования днк. Для данных соединений предложена новая молекулярная мишень: тубулиновый кинезин Eg5, необходимый для формирования митотического веретена и играет важную роль в механизме антипролиферативного действия. Разработан подход к получению биядерных комплексов с 1-алкил-1H-пиразолами в которых в роли линкера и уходящей группы выступала соль пиромелитовой кислоты или азотсодержащего линкера на основе гистамина. Биядерные комплексы показывают среднюю микромолярную активность, в зависимости от строения связующего линкера. | ||
2 | 7 апреля 2021 г.-31 декабря 2021 г. | Новые таргетные полиядерные комплексов платины и рутения для химиотерапии рака. Синтез, механизм действия. |
Результаты этапа: Лекарственные препараты на основе платины широко применяются при лечении онкологических заболеваний, однако их высокая токсичность приводит к возникновению тяжелых побочных эффектов. Одним из подходов, обеспечивающих снижение побочного действия противоопухолевых средств на здоровые клетки, является введение в структуру молекул соединений фрагментов, которые проявляют антиоксидантное действие в здоровых клетках. Известно, что 2,6-диалкилфенолы являются биомиметиками природных витаминов Е, в частности, α-токоферола, и широко применяются как антиоксиданты. В работе синтезирована серия соединений платины, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, исследована их антиоксидантная активность и цитотоксичность. . Показано, что соединения платины являются более активным антиоксидантом, чем известный антиоксидант ионол R-CH3 и тролокс (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота), используемый в качестве стандарта. Обнаружено, что соединение RPt(PPh3)2SnCl3 является более активным восстановителем по сравнению с RPt(PPh3)2Cl. Значение EC50 для него сопоставимо с ионолом. Можно предположить, что природа группы при атоме платины влияет на радикал-связывающую активность, а введение в молекулу фрагмента -SnCl3 оказывает нивелирующее действие на радикал-связывающую активность. Обнаружено, что соединения платины обладают меньшей цитотоксической активностью по сравнению с цисплатином за счет введения антиоксидантной группы 2,6-ди-трет-бутилфенола, что открывает перспективы для дальнейшего исследования данных соединений в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов за счет минимизации побочного действия на организм пациента. За последние десять лет трикарбоцианиновые красители широко исследованы в литературе в качестве биомаркеров для диагностики в клинической практике, а также для создания конъюгатов «drug-delivery». Было показано, что трикарбоцианины накапливаются преимущественно в опухолевых клетках. Стратегия синтеза конъюгатов трикарбоцианинов с противоопухолевыми препаратами позволяет разработать адресную систему доставки препарата и минимизировать его накопление в нормальных клетках. В рамках данного проекта были найдены подходы к получению конъюгата нового производного карбоплатина с трикарбоцианиновым красителем с целью получения флуоресцентного зонда для изучения эффективности адресной доставки противораковых препаратов к опухоли. | ||
3 | 6 мая 2022 г.-31 декабря 2022 г. | Новые таргетные полиядерные комплексов платины и рутения для химиотерапии рака. Синтез, механизм действия. |
Результаты этапа: Лекарственные препараты на основе платины широко применяются при лечении онкологических заболеваний, однако их высокая токсичность приводит к возникновению тяжелых побочных эффектов. Одним из подходов, обеспечивающих снижение побочного действия противоопухолевых средств на здоровые клетки, является введение в структуру молекул соединений фрагментов, которые проявляют антиоксидантное действие в здоровых клетках. Известно, что 2,6-диалкилфенолы являются биомиметиками природных витаминов Е, в частности, α-токоферола, и широко применяются как антиоксиданты. В работе синтезирована серия соединений платины, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, исследована их антиоксидантная активность и цитотоксичность. . Показано, что соединения платины являются более активным антиоксидантом, чем известный антиоксидант ионол R-CH3 и тролокс (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота), используемый в качестве стандарта. Обнаружено, что соединение RPt(PPh3)2SnCl3 является более активным восстановителем по сравнению с RPt(PPh3)2Cl. Значение EC50 для него сопоставимо с ионолом. Можно предположить, что природа группы при атоме платины влияет на радикал-связывающую активность, а введение в молекулу фрагмента -SnCl3 оказывает нивелирующее действие на радикал-связывающую активность. Обнаружено, что соединения платины обладают меньшей цитотоксической активностью по сравнению с цисплатином за счет введения антиоксидантной группы 2,6-ди-трет-бутилфенола, что открывает перспективы для дальнейшего исследования данных соединений в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов за счет минимизации побочного действия на организм пациента. За последние десять лет трикарбоцианиновые красители широко исследованы в литературе в качестве биомаркеров для диагностики в клинической практике, а также для создания конъюгатов «drug-delivery». Было показано, что трикарбоцианины накапливаются преимущественно в опухолевых клетках. Стратегия синтеза конъюгатов трикарбоцианинов с противоопухолевыми препаратами позволяет разработать адресную систему доставки препарата и минимизировать его накопление в нормальных клетках. В рамках данного проекта были найдены подходы к получению конъюгата нового производного карбоплатина с трикарбоцианиновым красителем с целью получения флуоресцентного зонда для изучения эффективности адресной доставки противораковых препаратов к опухоли. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".