Новые таргетные полиядерные комплексов платины и рутения для химиотерапии рака. Синтез, механизм действия.НИР

Development of new, targeting polynuclear platinum and ruthenium complexes for anticancer chemotherapy. Mechanism of action.

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 6 февраля 2020 г.-31 декабря 2020 г. Новые таргетные полиядерные комплексов платины и рутения для химиотерапии рака. Синтез, механизм действия.
Результаты этапа: Найдены синтетические подходы к полифункциональных металлоорганических соединений платины с фрагментами 2,6-диалкилфенола – миметика α-токоферола. Показана высокая антиоксидантная активность соединений в стандартных тестах: CUPRAC-тест и ДФПГ тест. Обнаружено, что полученные соединения являються хорошими ингибиторами липоксигеназы. Для биядерного гетерокомплекса со связью Pt-Sn, было обнаружено, что оно является активным восстановителем, сопоставимыми с ионолом. Было показано снижение цитотоксичности соединений по сравнению с цисплатином за счет введения антиоксидантной группы 2,6-ди-трет-бутилфенола что может быть путем понижения общей токсичности. Введение в структуру соединений нестероидных противовоспалительных соединений привело к получению комплексов с хорошей антиоксидантной активностью и сниженным цитотоксическим профайлом. Были разработаны синтетические подходы к синтезу новых цис-комплексов платины (II) на основе 1-алкил-1H-пиразолов. Получены серии I и СL комплексов, для которых было показано, что они обладают высокой антипролиферативной активностью, хорошо накапливаются в раковой клетке. В зависимости от природы уходящей группы наблюдается изменение уровня платинирования днк. Для данных соединений предложена новая молекулярная мишень: тубулиновый кинезин Eg5, необходимый для формирования митотического веретена и играет важную роль в механизме антипролиферативного действия. Разработан подход к получению биядерных комплексов с 1-алкил-1H-пиразолами в которых в роли линкера и уходящей группы выступала соль пиромелитовой кислоты или азотсодержащего линкера на основе гистамина. Биядерные комплексы показывают среднюю микромолярную активность, в зависимости от строения связующего линкера.
2 7 апреля 2021 г.-31 декабря 2021 г. Новые таргетные полиядерные комплексов платины и рутения для химиотерапии рака. Синтез, механизм действия.
Результаты этапа: Лекарственные препараты на основе платины широко применяются при лечении онкологических заболеваний, однако их высокая токсичность приводит к возникновению тяжелых побочных эффектов. Одним из подходов, обеспечивающих снижение побочного действия противоопухолевых средств на здоровые клетки, является введение в структуру молекул соединений фрагментов, которые проявляют антиоксидантное действие в здоровых клетках. Известно, что 2,6-диалкилфенолы являются биомиметиками природных витаминов Е, в частности, α-токоферола, и широко применяются как антиоксиданты. В работе синтезирована серия соединений платины, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, исследована их антиоксидантная активность и цитотоксичность. . Показано, что соединения платины являются более активным антиоксидантом, чем известный антиоксидант ионол R-CH3 и тролокс (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота), используемый в качестве стандарта. Обнаружено, что соединение RPt(PPh3)2SnCl3 является более активным восстановителем по сравнению с RPt(PPh3)2Cl. Значение EC50 для него сопоставимо с ионолом. Можно предположить, что природа группы при атоме платины влияет на радикал-связывающую активность, а введение в молекулу фрагмента -SnCl3 оказывает нивелирующее действие на радикал-связывающую активность. Обнаружено, что соединения платины обладают меньшей цитотоксической активностью по сравнению с цисплатином за счет введения антиоксидантной группы 2,6-ди-трет-бутилфенола, что открывает перспективы для дальнейшего исследования данных соединений в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов за счет минимизации побочного действия на организм пациента. За последние десять лет трикарбоцианиновые красители широко исследованы в литературе в качестве биомаркеров для диагностики в клинической практике, а также для создания конъюгатов «drug-delivery». Было показано, что трикарбоцианины накапливаются преимущественно в опухолевых клетках. Стратегия синтеза конъюгатов трикарбоцианинов с противоопухолевыми препаратами позволяет разработать адресную систему доставки препарата и минимизировать его накопление в нормальных клетках. В рамках данного проекта были найдены подходы к получению конъюгата нового производного карбоплатина с трикарбоцианиновым красителем с целью получения флуоресцентного зонда для изучения эффективности адресной доставки противораковых препаратов к опухоли.
3 6 мая 2022 г.-31 декабря 2022 г. Новые таргетные полиядерные комплексов платины и рутения для химиотерапии рака. Синтез, механизм действия.
Результаты этапа: Лекарственные препараты на основе платины широко применяются при лечении онкологических заболеваний, однако их высокая токсичность приводит к возникновению тяжелых побочных эффектов. Одним из подходов, обеспечивающих снижение побочного действия противоопухолевых средств на здоровые клетки, является введение в структуру молекул соединений фрагментов, которые проявляют антиоксидантное действие в здоровых клетках. Известно, что 2,6-диалкилфенолы являются биомиметиками природных витаминов Е, в частности, α-токоферола, и широко применяются как антиоксиданты. В работе синтезирована серия соединений платины, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, исследована их антиоксидантная активность и цитотоксичность. . Показано, что соединения платины являются более активным антиоксидантом, чем известный антиоксидант ионол R-CH3 и тролокс (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновая кислота), используемый в качестве стандарта. Обнаружено, что соединение RPt(PPh3)2SnCl3 является более активным восстановителем по сравнению с RPt(PPh3)2Cl. Значение EC50 для него сопоставимо с ионолом. Можно предположить, что природа группы при атоме платины влияет на радикал-связывающую активность, а введение в молекулу фрагмента -SnCl3 оказывает нивелирующее действие на радикал-связывающую активность. Обнаружено, что соединения платины обладают меньшей цитотоксической активностью по сравнению с цисплатином за счет введения антиоксидантной группы 2,6-ди-трет-бутилфенола, что открывает перспективы для дальнейшего исследования данных соединений в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов за счет минимизации побочного действия на организм пациента. За последние десять лет трикарбоцианиновые красители широко исследованы в литературе в качестве биомаркеров для диагностики в клинической практике, а также для создания конъюгатов «drug-delivery». Было показано, что трикарбоцианины накапливаются преимущественно в опухолевых клетках. Стратегия синтеза конъюгатов трикарбоцианинов с противоопухолевыми препаратами позволяет разработать адресную систему доставки препарата и минимизировать его накопление в нормальных клетках. В рамках данного проекта были найдены подходы к получению конъюгата нового производного карбоплатина с трикарбоцианиновым красителем с целью получения флуоресцентного зонда для изучения эффективности адресной доставки противораковых препаратов к опухоли.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".