Новая синтетическая стратегия регио- и диастереоселективного синтеза спиросочлененных гетероциклов на базе 5-метилен-2-халькогенгидантоиновНИР

A new synthetic strategy for the regio- and diastereoselective synthesis of spiro-linked heterocycles based on 5-methylene-2-chalcogenhydantoins

Источник финансирования НИР

грант РНФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 22 июля 2020 г.-30 июня 2021 г. Новая синтетическая стратегия регио- и диастереоселективного синтеза спиросочлененных гетероциклов на базе 5-метилен-2-халькогенгидантоинов
Результаты этапа: 1) Разработана и оптимизирована методика синтеза 5-метилентиогидантоинов, по которой было получено 13 примеров данного типа соединений (по плану заявлено не менее 8 примеров) Установлено, что реакция протекает наиболее эффективно при температуре 40 градусов цельсия, при рН 9-10 в течение 25 минут на первой стадии процесса. После чего необходимо кипячение в солянокислом водном растворе при рН 1-2 в течение 2 часов. 2) Были отработаны методики получения гидроксимоилхлоридов и исходных к ним оксимов. Выбранные методики хорошо проявили себя и являются пригодными для дальнейшего применения. В результате было получено 10 примеров гидроксимоилхлоридов (по плану заявлено не менее 10 примеров) Был проведен анализ научной литературы и выбраны наиболее удобные как в синтетическом плане, так и показывающие хорошие выходы методики. Выбранные подходы были опробованы и отрадотаны, в результате чего получены гидроксипоилхлориды с хорошими выходами. 3) Проведено исследование взаимодействия 5-метиленгидантоинов и 5-метилентиогидантоинов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометинилидами. Было установлено, что диспиропродукты как гидантоинов, так и тиогидантоинов имеют соизмеримые выходы. По оптимизированным условиям были синтезированы 24 примера диспиропроизводных гидантоина и 5 примеров диспиротиогидантоина (по плану суммарно не менее 25 примеров) Был проведен подбор условий для синтеза диспиросоединений на основе тиогидантоинового фрагмента. После оптимизации условий было установлено, что диспиросоединения на основе тиогидантоина необходимо получать при кипячении в этаноле в течение 5-8 часов (контроль по ТСХ) и получено 5 примеров данного типа соединений. По отработанной ранее методике удалось существенно расширить серию диспиросоединений на основе гидантоинового фрагмента. 4) Исследована возможность протекания реакции Дильса-Альдера к производным 5-метиленгидантоинов и 5-метилентиогидантоинов. Установлено, что в ходе использования фурана, в качестве диена, может протекать как [4+2]-циклоприсоединение, так и α-амидоалкилирования. (Сверх плана за первый год выполнения проекта) На примере 5-метилен-3-фенилгидантоина и 5-метилен-3-фенил-2-тиогидантоина была исследована реакция Дильса-Альдера с циклопентадиеном и фураном. В результате исследования было установлено соотношение эндо- и экзо- продуктов циклоприсоединения циклопентадиена, а так же направление амидоалкилирования фурана.
2 1 июля 2021 г.-30 июня 2022 г. Новая синтетическая стратегия регио- и диастереоселективного синтеза спиросочлененных гетероциклов на базе 5-метилен-2-халькогенгидантоинов
Результаты этапа: Опираясь на результаты первого года Проекта были успешно выполнены следующие задачи: 1) Разработан и оптимизирован метод синтеза спиросоединений посредством 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к 5-метилиден-3-фенилгидантоину и 5-метилиден-3-арил-2-тиогидантоинам. Было обнаружено, что 5- метилиден-3-фенилгидантоин присоединяет нитрилоксиды по двойной С=С связи с образованием единственного региоизомера. Разработанная методика является универсальной, проста в экспериментальном исполнении и дает хорошие выходы порядка 70%. Синтез спиросоединений исходя из 5-метилиден-3-арил-2-тиогидантоинов и нитрилоксидов оказался более трудоемким. Получение данных соединений потребовало модификации методики, используемой в случае метилиденгидантоина. В результате данных реакций было установлено, что в качестве продуктов образуюся два региоизомера в соотношении ~3:1 с суммарным выходом около 50%, которые поддаются разделению методом колоночной хроматографии. В ходе исследования было установлено, что исходные 5-метилиден- 2-тиогидантоины разлагаются в основной среде, предположительно в результате анионной полимиризации, что объясняет существенное снижение выходов относительно 5-метилиденгидантоинов. 2) Разработан метод и подобраны условия для осуществления [4+2]-циклоприсоединения циклопентадиена к 5-метилиден-3-фенилгидантоину и 5-метилиден-3-арил-2-тиогидантоинам. Установлено образование эндо и экзо-изомеров, которое всегда находится в одинаковом соотношении ~9:1 с выходами близкими к 90%, которые поддаются разделению методом колоночной хроматографии. На примере циклопентадиена и исследуемых диенофилов было изучено влияние кислот Льюиса BF3·Et2O, AlCl3 и ZnI2 на протекание реакции Дильса-Альдера. Установлено, что для менее реакционноспособных диенов, таких как циклогексадиен, 2,3-диметилбутадиен, изопрен, фуран и 1-метилпиррол к производным 5-мелитиленгидантоинам и 5-метилиден-2-тиогидантоинам неосуществимо. Для проведения реакции [4+2]-циклоприсоединения для каждого исследуемого в работе диена были подобраны конкретные условия с использованием различных кислот Льюиса. Показано, что BF3·Et2O неприменим для данного типа реакций. Установлено, что фуран и 1-метилпиррол не вступают в [4+2]-циклоприсоединение с производными 5-метилиденимидазолонов. Сделано предположение, что реакция протекает через иминную форму имидазолона, которая эффективно взаимодействует с фураном и 1-метилпирролом с образованием продуктов α-амидоалкилирования. В спектрах ЯМР 1Н реакционных смесей также были зафиксированы продукты реакции Михаэля, образующиеся в результате взаимодействия преобладающей енаминной формы имидазолонов с пятичленным гетероциклическим диеном. Для наиболее эффективного протекания α-амидоалкилирования были подобраны условия на примере 5-метилиден-3-фенилгидантоина, фурана и AlCl3. 3) Исследована возможность бромирования и эпоксидорования по двойной связи каркаса, образованной в результате реакции 5-метилиденгидантоина и циклопентадиена. Структура полученного дибромида была подтверждена с использованием корреляционной ЯМР спектроскопии 1H-13C HMBC. Строение полученного оксирана подтверждено посредством анализа значений констант спин-спинового взаимодействия в ЯМР 1Н. 4) Исследована возможность 1,3-диполярного диклоприсоединения нитрилоксидов, к продукту реакции Дильса- Альдера 5-метилиден-3-фенилгидантоина и циклопентадиена. В результате было обнаружено, что при его взаимодействии с двумя гидроксимоилхлоридами в присутствии триэтиламина с умеренным выходом около 40% образуется неразделимая смесь продуктов [3+2]-циклоприсоединения с соотношением региоизомеров 1:1. На примере продуктов реакции Дильса-Альдера 5-метилиден-3-фенил-2-тиогидантоина с циклопентадиеном, 2,3-диметилбутадиеном и циклогексадиеном, исследована возможность 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксида к двойной С=С связи каркаса. Установлено, что реакция [3+2]-циклоприсоединения в рассмотренных условиях не протекает по целевому направлению, однако в результате с высокими выходами 76-88% были получены продукты десульфирования исходных норборненов, в которых группа C=S тиогидантоинового фрагмент была преобразована в С=О группу. На примере продуктов реакции Дильса-Альдера 5-метилиден-3-фенаилгидантоина и 5-метилиден-3-фенил-2-тиогидантоина с циклопентадиеном, 2,3-диметилбутадиеном и циклогексадиеном, рассмотрена возможность 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилида к двойной С=С связи каркаса. было обнаружено, что при их взаимодействии с исследуемым диполем не наблюдается образование желаемых спиросоединений даже в следовых количествах, с практическим полным сохранением исходных норборненов.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".