ИСТИНА

провести комплексное фундаментальное исследование по созданию липосомальных форм антибактериальных препаратов (моксифлоксацин, левофлоксацин) и антифибротических (нинтедамиб и пирфенидон) для ингаляционной терапии тяжелых пневмоний и фибротических последствий новой коронавирусной инфекции.

To date, the pandemic of the new coronavirus infection has turned the world community's ideas about how to combat the pandemic and forced countries to take unprecedented measures to protect the population. No less than 800 thousand patients in Russia will need intensive medical assistance, and then likely long-term rehabilitation. Often, COVID-19 is complicated by an associated bacterial infection in the form of pneumonia, in the therapy of which antibacterial drugs such as fluoroquinolones are used. No less acute is the issue of the subsequent rehabilitation of patients who have undergone severe COVID-19. It is known that the SARS-Cov-2 virus is capable of triggering an immune response in the lungs, which ultimately leads to tissue fibrosis, similar to idiopathic pulmonary fibrosis. Thus, it is extremely important to develop new dosage forms for the treatment of severe forms of pneumonia caused by a new coronavirus infection, as well as for the subsequent rehabilitation of patients with advanced pulmonary fibrosis. To solve this problem, the approach proposed in our laboratory, based on the use of lipid-polymer submicron particles loaded with the target drug, can be used. It is proposed to obtain inhaled forms of fluoroquinolones levofloxacin and moxifloxacin and antifibrotic drugs pirfenidone and nintedanib with a variable polymer coating for increased stability, controlled release and greater affinity for lung tissues. These systems are proposed to be comprehensively studied by physicochemical methods and tested on rats. Such systems are being developed for the first time on the basis of more than ten years of laboratory experience in the design of lipid-polymer drug delivery systems.

Данный проект посвящен разработке новых научных подходов к созданию ингаляционных форм липосомальных препаратов фторхинолонов и антифибротических средств. В рамках основных задач проекта будут получены следующие результаты: 1) Будут изучены физико-химические характеристики исходных (не модифицированных) липосомальных систем на основе фосфатидилхолина, загруженных антибактериальными или антифибротическими препаратами. Будет получена серия образцов липосомальных форм препаратов различного липидного состава и охарактеризованы их физико-химические свойства (степень загрузки лекарственной субстанции, размер и дзета потенциал частиц с применением методов УФ-спектрофотометрии и флуоресцентной спектроскопии, динамического светорассеяния (DLS), анализа траектории частиц (NTA). 2) Будут исследованы молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных молекул с липидной мембраной и основные сайты связывания с липидами с использованием методов ИК Фурье спектроскопии и флуоресценции. 3) Будет получена серия полимер-стабилизированных липосомальных форм лекарств. Для этой цели поверхность загруженных будет модифицирована путем образования комплексов электростатической природы с полиэлектролитами : хитозаном и его производными. Будет проведена оценка физико-химических свойств комплексов в зависимости от состава системы (определение гидродинамического радиуса методами DLS и NTA, определение дзета-потенциала до и после комплексообразования, определение основных сайтов связывания полимеров на поверхности липосом методом ИК спектроскопии Фурье). 4) Будут изучены функциональные характеристики полученных стабилизированных липосомальных систем. Будет изучено влияние комплексообразования липосом с полимерами различного состава (п.3) на термодинамическую стабильность комплексов и стабильность комплексов при хранении в сравнении и исходными липосомальными системами (с использованием методов ИК спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, флуоресцентной спектроскопии, равновесного диализа). 5) В Проекте будет изучен процесс высвобождения фторхинолонов из липосомальных систем в модельных средах (слабощелочных рН 7,4 и слабо-кислых, рН 5.5). Будет изучено влияние молекулярной архитектуры полимера (п.3) на кинетику высвобождения содержимого из липосомальных комплексов в тех же модельных средах. 6) С целью разработки ингаляционных лекарственных форм фторхинолонов будут получены и исследованы высушенные (лиофильно или методом распылительной сушки) липосомальные системы различного состава (п.3). Будет изучено влияние высушивания на физико-химические свойства полученных липосомальных систем и их стабильность при хранении. Особое внимание будет уделяться сохранению размера частиц (1-3 мкм), что требуется для использования системы для ингаляционного способа введения препарата. 7) Будет проведена комплексная сравнительная характеристика структурных и функциональных свойств (состав, структура, кинетика высвобождения препарата, стабильность к агрегации) различных типов полученных лиофилизованных комплексов (в зависимости состава липидной матрицы, от состава полимерной оболочки, степени ПЭГилирования полимера, от дзета-потенциала, и др). Будут систематизированы все полученные в Проекте данные и будут выбраны наиболее перспективные для дальнейшей работы образцы липосомальных комплексов с включенным лекарственным компонентом. 8) Будет проведено исследование биодоступности, фармакокинетических характеристик и биораспределения лекарства по органам для разработанных в проекте ингаляционных форм фторхинолонов инкапсулированных в липосомальные частицы с использованием полимерной оболочки различного состава, в сравнении с исходной лекарственной субстанцией в системах in vivo. Эксперименты будут проводиться на крысах Wistar весом (300±20) г, содержащихся при 12-часовом световом режиме и стандартной диете. Будут определены стандартные фармакокинетические параметры липосомальных форм при аэрозольном способе введения и внутривенном методе в качестве контроля. 9) Будут подготовлены для представления в печать публикации, описывающие основные результаты исследований в журналах из списка WOS/Scopus. 10) Будет проведено несколько командировок молодых ученых и руководителя Проекта для участия в международных научных конференциях по результатам проекта.

Отработаны подходы к получению липосомальных форм малых молекул Отработан синтез производных хитозана

Данный проект посвящен разработке новых научных подходов к созданию ингаляционных форм липосомальных препаратов фторхинолонов и антифибротических средств. В рамках основных задач проекта будут получены следующие результаты: 1) Будут изучены физико-химические характеристики исходных (не модифицированных) липосомальных систем на основе фосфатидилхолина, загруженных антибактериальными или антифибротическими препаратами. Будет получена серия образцов липосомальных форм препаратов различного липидного состава и охарактеризованы их физико-химические свойства (степень загрузки лекарственной субстанции, размер и дзета потенциал частиц с применением методов УФ-спектрофотометрии и флуоресцентной спектроскопии, динамического светорассеяния (DLS), анализа траектории частиц (NTA). 2) Будут исследованы молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных молекул с липидной мембраной и основные сайты связывания с липидами с использованием методов ИК Фурье спектроскопии и флуоресценции. 3) Будет получена серия полимер-стабилизированных липосомальных форм лекарств. Для этой цели поверхность загруженных будет модифицирована путем образования комплексов электростатической природы с полиэлектролитами : хитозаном и его производными. Будет проведена оценка физико-химических свойств комплексов в зависимости от состава системы (определение гидродинамического радиуса методами DLS и NTA, определение дзета-потенциала до и после комплексообразования, определение основных сайтов связывания полимеров на поверхности липосом методом ИК спектроскопии Фурье). 4) Будут изучены функциональные характеристики полученных стабилизированных липосомальных систем. Будет изучено влияние комплексообразования липосом с полимерами различного состава (п.3) на термодинамическую стабильность комплексов и стабильность комплексов при хранении в сравнении и исходными липосомальными системами (с использованием методов ИК спектроскопии, УФ-спектрофотометрии, флуоресцентной спектроскопии, равновесного диализа). 5) В Проекте будет изучен процесс высвобождения фторхинолонов из липосомальных систем в модельных средах (слабощелочных рН 7,4 и слабо-кислых, рН 5.5). Будет изучено влияние молекулярной архитектуры полимера (п.3) на кинетику высвобождения содержимого из липосомальных комплексов в тех же модельных средах. 6) С целью разработки ингаляционных лекарственных форм фторхинолонов будут получены и исследованы высушенные (лиофильно или методом распылительной сушки) липосомальные системы различного состава (п.3). Будет изучено влияние высушивания на физико-химические свойства полученных липосомальных систем и их стабильность при хранении. Особое внимание будет уделяться сохранению размера частиц (1-3 мкм), что требуется для использования системы для ингаляционного способа введения препарата. 7) Будет проведена комплексная сравнительная характеристика структурных и функциональных свойств (состав, структура, кинетика высвобождения препарата, стабильность к агрегации) различных типов полученных лиофилизованных комплексов (в зависимости состава липидной матрицы, от состава полимерной оболочки, степени ПЭГилирования полимера, от дзета-потенциала, и др). Будут систематизированы все полученные в Проекте данные и будут выбраны наиболее перспективные для дальнейшей работы образцы липосомальных комплексов с включенным лекарственным компонентом. 8) Будет проведено исследование биодоступности, фармакокинетических характеристик и биораспределения лекарства по органам для разработанных в проекте ингаляционных форм фторхинолонов инкапсулированных в липосомальные частицы с использованием полимерной оболочки различного состава, в сравнении с исходной лекарственной субстанцией в системах in vivo. Эксперименты будут проводиться на крысах Wistar весом (300±20) г, содержащихся при 12-часовом световом режиме и стандартной диете. Будут определены стандартные фармакокинетические параметры липосомальных форм при аэрозольном способе введения и внутривенном методе в качестве контроля. 9) Будут подготовлены для представления в печать публикации, описывающие основные результаты исследований в журналах из списка WOS/Scopus. 10) Будет проведено несколько командировок молодых ученых и руководителя Проекта для участия в международных научных конференциях по результатам проекта.