ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
В рамках работ по проекту планируется разработать новые эффективные методы получения биологически активных соединений, используя в качестве субстратов донорно-акцепторные малые циклы. Эти пуш-пульные соединения находятся на пике своей востребованности в построении самых разных молекулярных скелетов благодаря целому спектру достоинств: простым и удобным методам синтеза, обеспечивающим модулярный характер сборки и варьирование донорных и акцепторных заместителей; наличию в их структуре нескольких функциональных групп, предопределяющих широкий спектр реакционной способности и возможности постмодификации; легкой активации процессов с их участием с высоким уровнем контроля хемо-, регио- и стереоселективности. Способность этих донорно-акцепторных систем участвовать как двух-, трех-, четырех-атомная компонента в реакциях циклоприсоединения, аннелирования, раскрытия цикла, в том числе 1,3-дифункционализации, в различных рециклизациях и сложных домино-процессах делает эти соединения удобными синтетическими строительными блоками для получения разнообразных ациклических и циклических продуктов, включая сложные полициклические гетероциклические соединения. Кроме того, использование арсенала современного катализа, в том числе асимметрического, в отношении этих субстратов, обладающих многими реакционными центрами, в условиях широкого варьирования заместителей помогает разрабатывать разветвленные синтетические схемы в рамках концепций, ориентированных на синтез разнообразных структур («diversity-oriented synthesis, DOS») и соединений, близких по структуре известным лекарственным средствам («biology-oriented syntheses, BIOS»). В рамках проекта планируется выполнить исследования, включающие в себя: 1) поиск оригинальных методов синтеза полифункционализированных карбо- и гетероциклических соединений на основе новых реакций донорно-акцепторных малых циклов; 2) применение разработанных методов в синтезе физиологически активных соединений, в том числе в полном или формально полном синтезе природных соединений и синтетических лекарств, а также их структурных аналогов; 3) изучение физиологической активности полученных соединений. Актуальность тематики проекта обусловлена социальными запросами в разработке эффективных препаратов для лечения онкологических и бактериальных заболеваний, а также других лекарственных средств с различным спектром действия. В ходе проекта запланирована: 1) разработка новых реакций нуклеофильного раскрытия малых циклов (аминами, гидразинами), их циклоприсоединения, аннелирования с непредельными соединениями; 2) исследование целого ряда оригинальных домино-процессов, в том числе рециклизаций с участием «внутренних» прединсталированных реакционных центров этих полифункциональных субстратов; 3) разработка синтетических последовательностей, нацеленных на получение природных и синтетических физиологически активных веществ, в частности, пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов, алкалоидов эритринового ряда, колхициноидов, синтетических аналогов эрго-алкалоидов и др.
Within the framework of current project, the development of new efficient methods for the synthesis of biologically active compounds using donor-acceptor small rings as substrates is planned. These push-pull compounds are at the peak of their demand as building blocks for the construction of a wide variety of molecular scaffolds due to a whole range of advantages: simple and convenient synthesis methods that ensure the modular nature of assembly and variation of donor and acceptor substituents; the presence of several functional groups in their structure, which predetermine a wide range of reactivity and the possibility of postmodification; easy activation of processes with their participation with a high level of chemo-, regio- and stereoselectivity control. The ability of these donor-acceptor systems to participate as a two-, three-, and four-atom components in reactions of cycloaddition, annulation, ring opening, including 1,3-difunctionalization, in various recyclizations and complex domino processes makes these compounds convenient synthetic building blocks for obtaining a variety of acyclic and cyclic products, including complex polycyclic heterocyclic compounds. In addition, the application of the modern catalysis arsenal, including asymmetric catalysts, regarding these substrates with many reaction centers, under conditions of a wide screening of substituents, allows to develop branched synthetic schemes within the framework of concepts, focused on the synthesis of variety of different structures (“diversity-oriented synthesis, DOS”) and compounds with structural similarity with the known drugs (“biology-oriented syntheses, BIOS”). Within the framework of the project, we planned to: 1) search for the original methods for the synthesis of polyfunctional carbo- and heterocyclic compounds based on new reactions of donor-acceptor small cycles; 2) use the developed methods in the synthesis of physiologically active compounds, including total or formal total synthesis of natural compounds and synthetic drugs, as well as their structural analogs; 3) study the physiological activity of the obtained compounds. The relevance of the topic of the project is due to social demands in the development of effective drugs for the treatment of cancer and bacterial diseases, as well as other drugs with a different spectrum of action.’ During the course of project it is planned: 1) to develop new reactions of nucleophilic ring opening of small rings (with amines and hydrazines), cycloaddition and annulation with unsaturated compounds; 2) to study of a number of original domino processes, including recyclizations with the participation of "internal" preinstalled reaction centers within these polyfunctional substrates; 3) to suggest the synthetic sequences aimed at obtaining natural and synthetic physiologically active substances, in particular, pyrrolo[2,1-a]isoquinoline alkaloids, erythrina alkaloids, colchicine derivatives, synthetic analogs of ergot alkaloids, etc.
Разработка подходов к синтезу функционально замещенных γ-лактамов и 1,12b-дигидро[1,2-f]фенантридин-3(2H)-онов: а) поиск условий одностадийного метода синтеза замещенных пирролидин-2-онов из 2-арилциклопропан-1,1-диэфиров и анилинов или бензиламинов. б) разработка метода синтеза тетрациклической системы 1,12b-дигидропирроло[1,2-f]фенантридин-3(2H)-она (дибензиндолизидинона) на основе окислительной циклизации пирролидонов, содержащие при атомах С-5 и N-1 ароматические заместители. Изучение взаимодействия донорно-акцепторных циклопропанов с гидразинами в дивергентном синтезе азотсодержащих гетероциклов: а) синтез гексагидропиридазинов на основе катализируемого кислотами Льюиса взаимодействия донорно-акцепторных циклопропанов и гидразинов. б) поисковые работы по разработке асимметрического метода синтеза гексагидропиридазинов. Подбор каталитической системы, оптимизация условий реакции для достижения максимальных значений энантиомерных избытков целевых продуктов.
Исследования коллектива в течение многих лет связаны с изучением химии малых циклов, разработкой новых методов синтеза гетероциклических соединений, изучением биоактивных свойств полученных соединений. Основные усилия нашей группы были направлены на развитие методов синтеза разнообразных карбо- и гетероциклических соединений, в том числе природных физиологически активных соединений и их синтетических аналогов, на основе превращений донорно-акцепторных циклопропанов. Нами были найдены новые типы реакционной способности донорно-акцепторных циклопропанов по отношению к различным непредельным соединениям, нуклеофильным агентам, а также в реакциях изомеризации, рециклизации и циклодимеризации.
грант РНФ |
# | Сроки | Название |
1 | 22 марта 2021 г.-31 декабря 2021 г. | Пуш-пульные строительные блоки: донорно-акцепторные малые циклы в синтезе биологически активных соединений |
Результаты этапа: В ходе первого этапа проекта были разработаны новые эффективные методы получения различных биологически активных соединений, используя в качестве субстратов донорно-акцепторные циклопропаны. В рамках первого года проекта выполнены исследования, включающие в себя: 1) поиск оригинальных методов синтеза полифункционализированных карбо- и гетероциклических соединений на основе новых реакций донорно-акцепторных малых циклов; 2) применение разработанных методов в синтезе физиологически активных соединений, в том числе в синтезе природных соединений, а также их структурных аналогов; 3) изучение физиологической активности полученных соединений. Актуальность тематики проекта обусловлена социальными запросами в разработке эффективных препаратов для лечения онкологических и бактериальных заболеваний, а также других лекарственных средств с различным спектром действия. Реакции донорно-акцепторных циклопропанов с азотсодержащими нуклеофилами являются важным инструментом в поиске простых путей синтеза разнообразных азагетероциклов, в том числе биологически значимых соединений. На данном этапе проекта изучалось взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с широким спектром первичных аминов и гидразинов, в результате разработаны методы синтеза замещенных циклопропанкарбоксамидов, γ-пирролидонов, 1,12b-дигидропирроло[1,2-f]фенантридин-3(2H)-онов. Разработаны синтетические схемы, ведущие к структурным аналогам природных и синтетических физиологически активных веществ, в частности, пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов и колхициноидов. Другое направление текущих исследований по проекту связано с использованием таких исходных циклопропанов, в которых электронодонорная группа содержат дополнительные реакционные центры. В этой части работы разработаны подходы к синтезу замещенных 2-[(гет)арилметил]циклопропанов, бензаннелированных 2,8-диоксабицикло[3.2.1]октанов, 2,3-дигидробензофуранов, производных 1,2-дигидронафталина, 1,4-диметанобензо[c]оксепинов, структурный фрагмент которых встречается в широком классе биологически активных соединений, тетрагидроиндено[1,2-c]пиран-5(1H)-онов. | ||
2 | 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. | Пуш-пульные строительные блоки: донорно-акцепторные малые циклы в синтезе биологически активных соединений |
Результаты этапа: В ходе второго этапа проекта были разработаны новые эффективные методы получения различных биологически активных соединений, используя в качестве субстратов донорно-акцепторные циклопропаны. Широкие возможности участия донорно-акцепторных циклопропанов в сложных домино-процессах, различных рециклизациях делают эти соединения удобными синтетическими строительными блоками для получения разнообразных карбо- и гетероциклических, в том числе сложных полициклических соединений. В рамках второго года проекта выполнены исследования, включающие в себя: 1) поиск оригинальных методов синтеза полифункционализированных карбо- и гетероциклических соединений на основе новых реакций донорно-акцепторных малых циклов; 2) применение разработанных методов в синтезе физиологически активных соединений, в том числе в синтезе природных соединений, а также их структурных аналогов; 3) изучение физиологической активности полученных соединений. Реакции донорно-акцепторных циклопропанов с азотсодержащими нуклеофилами являются важным инструментом в поиске простых путей синтеза разнообразных азагетероциклов, в том числе биологически активных соединений. На данном этапе проекта изучалось взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с широким спектром первичных аминов и гидразинов, в результате разработаны методы синтеза целого круга гетероциклов. На основе рециклизации NH- и N-алкилкарбамоил донорно-акцепторных циклопропанов предложены подходы к синтезу производных γ-пирролидонов, 2-амино-4,5-дигидрофуранов и 2-аминофуранов. Разработаны синтетические схемы, ведущие к структурным аналогам природных и синтетических физиологически активных веществ. В частности, предложен короткий способ формирования скелета биоактивных пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов или их синтетических аналогов. Ключевой стадией этого процесса является катализируемая кислотами Льюиса реакция раскрытия донорно-акцепторных циклопропанов первичными аминами, приводящая к синтезу пирролидин-2-онов. Последующая циклизация за счет ацилирования по реакции Фриделя–Крафтса с участием заместителя при атоме N(1) и нуклеофильного ароматического заместителя при атоме С(5) пиролидона приводит к образованию целевого трициклического скелета. В рамках работы над проектом был реализован формальный синтез (±)-криспина А, гармицина, (±)-троллина. На основе взаимодействия донорно-акцепторных циклопропанов с гидразинами разработаны методы синтеза замещенных гексагидропиридазин-3-онов и N-аминопирролидин-2-онов. Кроме этого, изучена возможность проведения данной реакции в энантиоселективном варианте с помощью коммерчески доступных лигандов BOX, PyBOX и других описанных каталитических систем. На данный момент в синтезе гексагидропиридазин-3-онов лучшее достигнутое значение энантиомерного избытка - 33%. Другое направление текущих исследований по проекту связано с использованием таких исходных циклопропанов, в которых электронодонорная группа содержит дополнительные реакционные центры. В этой части работы разработаны подходы к синтезу замещенных 2-[(гет)арилметил]циклопропанов, изоиндолинов, бензо[b]пирролизидинонов, 2,3-дигидробензо[b]фуранов. И наконец, нами была синтезирована большая серия замещенных пирролидин-2-онов, в том числе ранее неописанных соединений, которая была передана для тестирования биологической активности. Эта серия, включающая колхицин-подобные соединения, была использована в качестве модельной при разработке нового экспресс-метода для быстрой идентификации соединений, способных к эффективному связыванию с сайтом колхицина. Одно соединение из серии было идентифицировано как ингибитор полимеризации/деполимеризации тубулина и новый фармакафор, дальнейшая модификация которого может привести к обнаружению эффективных противораковых средств с необычной структурой. | ||
3 | 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. | Пуш-пульные строительные блоки: донорно-акцепторные малые циклы в синтезе биологически активных соединений |
Результаты этапа: На данном этапе были продолжены наши исследования по разработке простых путей синтеза разнообразных азагетероциклов, в том числе биологически активных соединений, на основе реакций раскрытия донорно-акцепторных циклопропанов азотсодержащими нуклеофилами. Широкий круг первичных аминов и гидразинов был изучен в реакциях с донорно-акцепторными циклопропанами, в результате разработаны методы синтеза различных гетероциклических соединений. В рамках разработки синтеза пирроло[2,1-a]изохинолиновых алкалоидов и структурно-близких им соединений был предложен подход к формированию сложноаннелированного тетрациклического скелета (±)-гармицина, проявляющего антилейшманиозную активность, и получен ряд его производных. На основе изучения реакций расширения цикла циклопропанкарбоксамидов предложена дивергентная схема синтеза замещенных γ-пирролидонов, 2-амино-4,5-дигидрофуранов и 2-аминофуранов. Найдено, что хемоселективность реакций расширения цикла циклопропанкарбоксамидов контролируется выбором донорной группы в исходном ДА циклопропане. Найдено, что взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с такими гидразинами как гидразин гидрат и 1,1-дизамещенные арилгидразины приводит к получению 1-аминопирролидин-2-онов с исключительной хемоселективностью. Разработан метод синтеза мезоионных соединений - пиридазин-1-иум-3-олатов на основе реакции окисления гексагидропиридазин-3-онов, полученных при взаимодействии 2-арилциклопропан-1,1-диэфиров с гидразинами. В ходе проекта была найдена новая версия расширенной реакции Кори-Чайковского, открывающая путь к синтезу (гет)арилметилзамещенных циклопропанов. В качестве субстратов в изучаемых процессах были использованы синтетически доступные 2-(4-гидроксибензилиден)малонаты, обладающие различными заместителями в ароматическом кольце. | ||
4 | 1 января 2024 г.-15 декабря 2024 г. | Пуш-пульные строительные блоки: донорно-акцепторные малые циклы в синтезе биологически активных соединений |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".