ИСТИНА

Проект посвящен разработке универсального метода синтеза полиспиросочлененных гетероциклов, содержащих от 2-х до 5-и последовательно спиро-сочлененных фрагментов, на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения диполей различного типа к производным 2-халькоген-5-метилензамещенных пятичленных азотсодержащих гетероциклов.

The project is devoted to the development of a universal method for the synthesis of poly-spiro-linked heterocycles containing from 2 to 5 and sequentially spiro-linked fragments, based on the reactions of 1,3-dipolar cycloaddition of various types dipoles to 2-chalcogen-5-methylene-substituted derivatives of the five-membered nitrogen-containing heterocycles.

Предлагаемая методология может быть использована в качестве синтетической платформы при разработке новых лекарственных препаратов различного типа действия, с учетом того, что ограничение конформационной подвижности синтезируемых молекул путем введения в них спиро-сочленения позволяет зафиксировать требуемое пространственное положение важных с точки зрения взаимодействия с биологическим мишенями заместителей и осуществить тонкую настройку структуры соединений.

Коллектив имеет большой опыт исследования реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов, генерируемых из N-замещенных аминокислот и изатинов или N-замещенных аминокислот и формальдегида к производным гидантоинов (а также тио- и селено-гидантоинов) и их аналогам.

1. Разработан препаративный общий метод получения 3-арил-5-метилиден-имидазол-2,4-дионов и 3-арил-5-метилиден-2-тиоимидазол-4-онов, содержащих заместители различной природы в ароматическом фрагменте и дизамещенную экзоциклическую двойную С=С связь исходя из 3-морфолиноаланина и изоцианата или изотиоцианата. 2. Предложены методы получения 5-метилиден-тиогидантоинов и 5-метилиден-селеногидантоинов из серина и изотиоцианатов или изоселеноцианатов. 3. Синтезирована серия новых диспиро-индолинон-пиррилидин-имидазолонов реакциями циклоприсоединения к 5-метилиден-3-арил-2-халькогенимидазолонам азометинилидов на основе N-замещенных α-аминокислот в оптимизированных условиях. Впервые введены в данные реакции α-аминокислоты, содержащие при атоме азота заместители, отличные от метильной группы. 4. Синтезирована серия новых S-, O- и Se-содержащие диспирооксиндолов на основе реакций азометинилидов, генерируемых из саркозина и параформа, к производным соответствующих 2-халькогенимидазолонов. 5. Показана возможность диастереоселективного циклоприсоединения изатиназометинилидов к хиральным 3-(1-арилэтил)-замещенным-5-арилиден-2-тиогидантоинам; выявлено, что максимальная диастереоселективность (dr = 5:1) наблюдается для 5-бензилиден-2-тиогидантоина с 1,2-дифенилэтильной группой. 6. Разработана методика получения спиро-оксазолин-2-халькогенимидазолонов в реакциях 1,3-диполей, генерируемых из арилгидроксамоилхлоридов как предшественников нитрилоксидов под действием Et3N как основания, с 5-метилиден-3-фенилгидантоином и 5-метилиден-3-фенил-2-тиогидантоином. 7. Показано, что нитрилимины легко вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с 5-метилиден-3-фенилгидантоином с образованием продукта циклоприсоединения по кратной связи углерод-углерод. Аналогичные реакции нитрилиминов с 5-арилметилен-2-тиогидантоинами приводит к образованию вначале аддуктов [3+2]-циклоприсоединения по связи сера-углерод, и далее – по связи углерод-углерод. Реакции 5-индолиденгидантоинов в аналогичных условиях дали серию продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения по связи С=С в виде смеси региоизомеров. 8. Разработана препаративно удобная и исключительно простая в экспериментальном оформлении методика диффузионного смешивания реагентов с диффузией паров летучих третичных аминов в реакционный раствор с генерацией малостабильных нитрилоксидов и нитрилиминов для последующих реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения. Эффективность метода продемонстрирована на примерах реакций 1,3‑диполярного присоединения нитрилоксидов и нитрилиминов по кратным связям C=C, C=S, C=N, C=O. Генерация 1,3-диполей в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов и нитрилоксидов путем диффузии паров третичных аминов в растворы гидроксимоилгалогенидов и гидразоноилгалогенидов позволяет практически полностью подавить процессы димеризации диполей; в результате целевые гетероциклы могут быть получены с хорошими выходами даже в случае нестабилизированных нитрилиминов и нитрилоксидов. 9. Разработаны способы получения триспиро- и тетраспиропроизводных тиогидантоинов последовательным присоединений 1,3-диполей различного типа. Полученные результаты по реализации альтернативных синтетических схем с использованием двух последовательных реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрилиминами и азометинилидами показывают возможность получения новых полиспиросочлененных молекул с использованием метода, где в качестве 1,3-диполя выступает нитрилимин, который эффективно присоединяется по связи сера-углерод первоначально полученных продуктов циклоприсоединения азометинилидов к двойной С=С связи индолидентиогидантоинов.