ИСТИНА

Для разработки общей методологии проведения гомогенных и гетерогенных каталитических реакций в воде и водных средах были использованы следующие подходы и методы: осуществлен дизайн и разработаны методы синтеза 1,2-азольных лигандов и их комплексов с палладием; синтезированные комплексы испытаны в качестве катализаторов в модельных реакциях кросс-сочетания.

The following approaches and methods were used to develop a common methodology for homogeneous and heterogeneous catalytic reactions in water and aqueous media: the implemented design and methods of synthesis of 1,2-azole ligands and their complexes with palladium; synthesized complexes as catalysts tested in model cross-coupling reactions.

Планировалось на основе направленно функционализированных 1,2-азольных лигандов разработать эффективные гомогенные и гетерогенные катализаторы для проведения реакций кросс-сочетания в водных средах.

Для разработки общей методологии проведения гомогенных и гетерогенных каталитических реакций в воде и водных средах были использованы следующие подходы и методы: осуществлен дизайн и разработаны методы синтеза 1,2-азольных лигандов и их комплексов с палладием; синтезированные комплексы испытаны в качестве катализаторов в модельных реакциях кросс-сочетания; разработан эффективный способ получения мезопористых оксидных носителей, модифицированных азольными лигандами; разработан удобный метод инкапсулирования азольных комплексов палладия в мезопористые оксиды кремния, алюминия и титана, включая обычные хроматографические материалы; разработана общая методика проведения реакций в водных и водно-спиртовых средах в условиях гомогенного и гетерогенного катализа; за счет применения эффективного катализатора гелеобразования и микроволнового облучения интенсифицирован золь-гель метод синтеза высокопористого силикагеля и оксида титана с инкапсулированными азольными лигандами или комплексами палладия; на основе азольного комплекса палладия разработан эффективный и достаточно универсальный многоразовый гетерогенный катализатор для реакций кросс-сочетания с участием арил- и гетероарилгалогенидов при комнатной температуре.

Форма 503м. РАЗВЕРНУТЫЙ НАУЧНЫЙ ОТЧЕТ 3.1. Номер проекта: 12-08-90025-Бел_а 3.2. Название проекта: Гетерогенные нанокатализаторы с 1,2-азольными лигандами для процессов кросс-сочетания и направленного синтеза полифункциональных органических соединений в водных средах 3.3. Коды классификатора, соответствующие содержанию фактически проделанной работы (в порядке значимости): 08-206 Нано- и мембранные технологии 08-406 Энерго- и ресурсосберегающие, экологически чистые химико-технологические процессы 03-430 Гомогенный катализ и гетерогенный катализ 3.4. Объявленные ранее цели проекта на 2012-2013 годы: Этапы, выполняемые российской стороной: 2012 г. 1. Разработка методов получения гетерогенных нанокатализаторов на основе модифицированных 1,2-азолами силикагелей и оксида титана, в том числе, наноразмерных. 1.1. Разработка методов нековалентной модификации золь-гель оксидов кремния и титана молекулами 1,2-азолов. 1.2. Разработка методов нанесения нанокластеров палладия на полученные образцы модифицированных носителей. 1.3. Испытание полученных гетерогенных нанокатализаторов в модельных реакциях кросс-сочетания. 2. Адаптация новых гетерогенных катализаторов к водным средам на примере реакций Сузуки, Хека и Соногаширы. 3. Изучение строения полученных нанокомпозитов физико-химическими методами. 2013 г. 1. Создание многоразовых гетерогенных катализаторов с высокой активностью на основе 1,2-азольных комплексов палладия и углеродных носителей для реакций кросс-сочетания. 1.1. Разработка методов нанесения 1,2-азольных комплексов палладия на углеродные нанотрубки, волокна терморасширенный графит и активированный уголь. 1.2. Изучение строения полученных углеродных нанокомпозитов физико-химическими методами. 1.3. Испытание полученных в российской и белорусской группах гетерогенных палладиевых нанокатализаторов в реакциях кросс-сочетания, арилирования олефинов и ацетиленов в водных средах. 2. Разработка на основе реакций кросс-сочетания экологически безопасных методов получения биарилов и их гетероциклических аналогов. 2.1. Разработка методов получения полифункциональных биарилов. 2.2. Разработка методов синтеза арилированных пиридинов, тиофенов и фуранов. 2.3. Адаптация разрабатываемых методов к воде и водным средам. 3. Разработка на основе реакций Хека и Соногаширы методов получения арилированных олефинов и ацетиленов в водных средах. Этапы, выполняемые белорусской стороной: 2012 г. 1. Синтез базовых изотиазолов и изоксазолов с реакционноспособными заместителями для последующей направленной функционализации. 1.1. Получение предшественников целевых 1,2-азолов на основе димера трихлорэтилена. 1.2. Гетероциклизация активированных хлорзамещенных непредельных нитро- и кетопроизводных в изотиазольную и изоксазольную системы. 2. Формирование необходимой функциональности боковых цепей 1,2-азолов для эффективного комплексообразования с палладием и модификации силикагелей и оксида титана. 2.1. Синтез полиарилзамещенных изоксазолов и изотиазолов. 2.2. Получение полигетарилзамещенных изоксазолов и изотиазолов. 3. Синтез новых комплексов палладия с полученными лигандами, установление их молекулярной структуры для оценки каталитической активности в модельных реакциях. 2013 г. 1. Настройка функциональности 1,2-азолов для повышения комплексообразования, связывания с поверхностью носителей и активности палладиевых катализаторов. 2. Синтез 1,2-азолов с полярными заместителями и группировками, несущими заряд (амино-, гидрокси, карбокси- и др.). 3. Применение полученных катализаторов в реакциях кросс-сочетания по малоактивному положению 4 галогензамещенных 1,2-азолов. Синтез новых труднодоступных гетероциклических соединений и потенциальных лигандов для комплексов переходных металлов. 3.1. Реакции с участием полизамещенных 4-хлоризотиазолов. 3.2. Реакции с участием полизамещенных 4-бромизоксазолов. 4. Оценка взаимосвязей структура (функциональность) лиганда – каталитическая активность металлокомплекса (гетерогенного катализатора) и перспектив использования новых каталитических систем в экологически чистых процессах получения практически важных органических продуктов 3.5. Степень достижения поставленных в Проекте целей: Поставленные в проекте задачи выполнены полностью. В результате совместных исследований на основе 1,2-азольных лигандов разработаны чрезвычайно активные гомогенные и регенерируемые гетерогенные катализаторы для реакций кросс-сочетания в водных средах. 3.6. Полученные за отчетный период важнейшие результаты: На основе 1,2-азольных гетероциклов разработаны гомогенные и гетерогенные палладиевые катализаторы для процессов кросс-сочетания. Отличительной особенностью новых катализаторов является высочайшая каталитическая активность, возможность многократного использования и способность эффективно вести катализ в водных средах. Исследованы дизайн и синтез 1,2-азольных лигандов, их комплексов с Pd(II), методы нековалентной функционализации азолами мезопористых оксидов [MO2, M = Si, Ti и Al] и углеродные носители, способы нанесения Pd(II) и Pd(0) (Pd nanoparticles) на полученные гибридные материалы. Примеры некоторых синтезированных 1,2-азольных лигандов, комплексов с палладием и типы гетерогенных катализаторов представлены ниже. Каталитическая активность полученных в проекте азольных комплексов Pd в реакциях Сузуки, Хека и Соногаширы характеризуется величинами TON до 1∙106 и TOF до 4∙106 ч-1. Гетерогенные катализаторы на их основе могут быть использованы многократно – до 8-10 раз в реакции каждого типа без видимой потери активности. Синтетический потенциал созданных каталитических систем можно оценить из приведенных ниже примеров полученных соединений. Показано, что применение воды и ее смеси с метанолом в качестве реакционной среды приводит к значительной интенсификации каталитического процесса по сравнению с традиционными органическими растворителями – каталитические реакции осуществляются с практически количественными выходами, их продолжительность сокращается на порядок и более. Найдено, что в 50% водном метаноле эффективность новых гетерогенных катализаторов настолько высока, что реакции завершаются за 20-30 минут уже при комнатной температуре с высокими выходами целевых продуктов. При этом количество введенного с катализатором Pd не превышает 0.1 мол%, т.е. в 1000 раз меньше количества реагентов. Отсутствие побочных продуктов дает возможность исключить из технологической цепочки трудоемкие и дорогостоящие хроматографические методы выделения и очистки целевых соединений. Полученные фундаментальные данные, по мнению авторов, являются перспективной и реальной основой для разработки эффективных и экологичных нанотехнологий синтеза таких практически важных типов соединений, как полифункциональные биарилы, арилированные олефины, ацетилены и их гетероциклические аналоги. Синтез 1,2-азольных лигандов Производные изоксазола и изотиазола обладают широким спектром биологической активности. Изоксазольный гетероцикл входит в состав моле¬кул лекарственных субстанций валдекоксиба (противовоспалительное сред¬ство), изокарбоксазида (антидепрессант), лефлюномида (средство для лечения ревматоидных артритов), противоопухолевых агентов и других фармпрепаратов [1–4]. В ряду изотиазолов также выявлено большое число соединений, проявляющих различное фармакологическое действие. В частности, один из представителей (3-арил-4-карбоксамидоизотиазол-3-ил)карб¬амидов является эффективным ингибитором тирозинкиназы и проходит исследования в США в качестве перспективного противоопухолевого агента СР-547,632 [5]. Кроме того, было установлено, что некоторые функционально замещённые изоксазолы и изотиазолы усиливают биологическое действие лекарственных субстанций и пестицидов, что позволяет снизить применяемые дозы и повысить эффективность используемых препаратов [6, 7]. Недавно в рамках совместного проекта 10-03-90009-Бел_а нами было показано, что производные изоксазола и изотиазола способны образовывать комплексы с палладием(II), проявляющие высокую каталитическую активность в реакциях кросс-сочетания в водных и водно-спиртовых средах ("зелёная химия") [8, 9]. Сочетание в одной молекуле нескольких гетероциклов представляет интерес, как в плане исследования биологического действия, так и в плане получения новых палладиевых комплексов для оценки их каталитической активности и последующей гетерогенизации. Известно, что тетразолы, триазолы и оксадиазолы являются эффективными комплексообразующими лигандами, а также проявляют различную биологическую активность [10–14]. С учётом этого, нами была поставлена цель синтезировать смешанные гетероциклические молекулы, содержащие, наряду с изотиазольным или изоксазольным фрагментом, тетразольный, 1,2,4-триазольный или 1,3,4-оксадиазольный гетероциклы. В результате исследования поставленная задача была решена в рамках единого синтетического подхода (схема 1). Схема 1. Синтез бигетероциклических лигандов азольного ряда. В качестве исходных соединений были использованы 5-арилизоксазол-3 карбонитрилы 1a–d и 5-R-4-хлоризотиазол-3-карбонитрилы 2a,b, легко получаемые последовательными превращениями доступного димера трихлорэтилена [9, 15, 16]. Синтетический потенциал нитрилов достаточно высок, они широко применяются в получении соединений различных классов, в том числе гетероциклического ряда [17]. 5-Фенил- и 5-(п-толил)изоксазол-3-карбонитрилы 1а,b описаны белорусскими коллегами ранее [9, 15], 5-(п-бифенил)- и 5-(1-нафтил)изоксазол-3-карбонитрилы 1c,d были синтезированы действием уксусного ангидрида на оксимы изоксазол-3-карбальдегидов 3b,c по методике, приведённой в работах [9, 15] (выходы 91 и 88%, соответственно). 5-R-4-Хлоризотиазол-3-карбонитрилы 2a,b получены в ходе предшествующих исследований [16]. Для построения триазольного гетероцикла и получения изоксазолил¬(изотиазол)триазолов нами был выбран способ, включающий первоначальный синтез амидразонов 4b–d, 5a реакцией нитрилов 1b–d, 2a с гидразингидратом. Было апробировано несколько экспериментальных методик. Из литературы известно, что хлорид меди(II) может использоваться в качестве катализатора реакции образования амидразонов из нитрилов [18]. Однако на примере 4,5 дихлоризотиазол-3-карбонитрила (2а) нами установлено, что его взаимодействие с гидразингидратом протекает с быстрым образованием крайне труднорастворимого продукта красного цвета полимерной природы. Таким образом, катализ хлоридом меди(II) в нашем случае оказался неэффективным. Были выявлены особенности в протекании реакций гидразингидрата с карбо¬нитрилами ряда изоксазола и изотиазола. В частности, в случае 5-арилизоксазол-3-карбонитрилов 1b–d процесс гладко проходил в растворе метанола или этанола при 50 °С и завершался за 2 ч, тогда как в случае 4,5-дихлоризотиазол-3 карбонитрила (2а) реакцию следовало проводить в минимальном количестве растворителя или вообще без растворителя, поскольку в противном случае взаимодействие не протекало. Выходы целевых амидразонов 4b–d, 5a составляли 80–95%. Побочными продуктами взаимодействия, по-видимому, являются тетразины (наблюдается характерное малиновое окрашивание реакционной массы), поэтому необходимо использовать избыток гидразингидрата, а в случае производных изотиазола проводить реакцию в инертной атмосфере. Далее амидразоны 4b–d, 5a ацилировали ацетилхлоридом в присутствии триэтиламина, который более предпочтителен, чем пиридин, поскольку позволяет снизить смолообразование, повысить чистоту и выходы целевых продуктов до 90–97%. Полученные ацилпроизводные 6b–d, 7a подвергали циклизации в целевые 1,2,4-триазолилизоксазолы(изотиазолы) 8b–d, 9a нагреванием в ледяной уксусной кислоте с последующей нейтрализацией реакционной смеси раствором KОН. Выходы 1,2,4-триазолилизоксазолов(изотиазолов) 8b–d, 9a составляли 85–98%. Образование амидразонов 4b–d, 5a подтверждается отсутствием в их ИК спектрах полос поглощения связей C≡N исходных нитрилов и появлением серии полос поглощения связей N–H. Следует отметить, что полученные амидразоны, как следует из литературы [19], за счёт таутомерии амидразонного фрагмента могут существовать в виде двух таутомерных форм (HN=C–NHNH2 H2N–C=NNH2), что объясняет большое число полос поглощения в их ИК спектрах в области валентных колебаний связей N–H (3175–3459 см–1). В спектрах ЯМР 1Н амидразонов 4b–d, 5a наблю¬даются уширенные синглеты аминогрупп в диапазоне 6.12–6.24 м. д. В ИК спектрах амидов 6b–d, 7a присутствуют интенсивные характеристи¬ческие полосы поглощения связей С=О в интервале 1657–1664 см–1, а в спектрах ЯМР 1Н и 13С – сигналы метильных групп ацетильных остатков. В ИК спектрах триазолилизоксазолов(изотиазолов) 8b–d, 9a отсутствуют полосы поглощения связей С=О, присутствующие в спектрах исходных амидов. В области 3150–2560 см–1 наблюдаются серия полос поглощения, характерная для колебаний системы связей 1,2,4-триазольного гетероцикла [20]. В спектрах ЯМР 1Н экзоциклической метильной группе триазольного фрагмента соответствует синглет с 2.35–2.48 м. д. Нитрильная группа 1,2-азол-3-карбонитрилов 1a–d, 2a,b использована нами также в конструировании тетразольного гетероцикла. Синтез тетразолилизоксазолов(изо-тиазолов) 10a–d, 11a,b осуществляли действием на карбонитрилы 1a–d, 2a,b азида натрия и хлорида аммония в метаноле, оказавшимся более предпочтительным по сравнению с традиционно используемым ацетонитрилом, в котором реакция протекала значительно медленнее и конверсия исходных нитрилов была неполной. Кроме того, установлено, что необходимо добавление в метанол небольшого количества воды (до 5%), поскольку в противном случае реакция не протекала даже при длительном кипячении реакционной смеси. Выходы тетразолилизоксазолов(изотиазолов) 10a–d, 11a,b составляли 83–97%. В ИК спектрах полученных соединений 10a–d, 11a,b в области 3118– 2506 см–1 наблюдается серия полос поглощения, характерная для колебаний системы связей тетразольного гетероцикла. В спектрах ЯМР 1Н группа NH тетразольного фрагмента проявляется в виде уширенного синглета в области 4.28–7.42 м. д. В масс-спектрах соединений 10a–d, 11a,b отсутствуют пики молекулярных ионов, однако в спектрах всех соединений зафиксированы ионы, образующиеся в результате элиминирования молекулами фрагмента HN3. Тетразольный фрагмент молекул тетразолилизоксазолов(изотиазолов) 10a,c,d, 11a далее был трансформирован в 1,3,4-оксадиазольный по реакции избирательной рециклизации тетразольного гетероцикла [21]. Процесс осуществляли действием на (1,2-азол-3-ил)тетразолы 10a,с,d, 11a хлорацетилхлорида, при этом протекало ацилирование тетразольного гетероцикла и последующее элиминирование молекулы азота с образованием соответствующих азолил-1,3,4-оксадиазолов 12a,c,d, 13a с выходами 75–94%. Трансформация тетразольного гетероцикла подтверждается отсутствием в ИК спектрах полученных соединений серии характерных для тетразолов полос поглощения с частотами 2700–2500 см–1. Кроме того, в спектрах ЯМР наблюдается сигнал экзоциклической хлорметильной группы в области 4.82–5.22 м. д. (спектр ЯМР 1Н) и 32.7–34.2 м. д. (спектр ЯМР 13С) соответственно. В продолжение исследований по разработке эффективных каталитиче¬ских систем для реакций кросс-сочетания [22–26] из синтезированных смешанных гетероциклов в качестве лигандов (L) для комплексов палладия были выбраны соединения, содержащие наряду с 1,2-азольным фрагменты 1,2,4-триазолов 8b, 9a или тетразолов 10a,b. Для качественной оценки взаимного влияния 1,2-азольного и триазольного фрагментов в смешанных лигандах были получены также комплексы палладия с 1,2,4-триазолом (14). Кроме того, с целью расширения набора потенциальных лигандов и сравнения влияния функциональных групп в молекуле 1,2-азола для получения комплексов были использованы исходные оксимы 3b,d и амидразоновые интермедиаты 4b,b. Следует отметить, что изоксазол(изотиазол)-3ил-1,3,4-оксадиазолы 12a,c,d, 13a на данном этапе исследований не изучались, поскольку эти многообещающие лиганды, содержащие реакционноспособную по отношению к нуклеофилам хлорметильную группу, наиболее интересны для получения не гомогенных, а гетерогенных катализаторов. Наличие хлорметильной группы даёт возможность модификации поверхности различных носителей, содержащих группы OH и NH2, азольными бициклическими лигандами для последующего осаждения палладия и получения гетерогенных катализаторов. Однако эта задача выходит за рамки данного проекта. Поскольку в литературе отсутствуют данные по комплексообразованию лигандов данного типа, синтез комплексов палладия проводили при соотношении Pd–L 1:1 и 1:2. В качестве исходного соединения палладия использовали 0.1 моль/л раствор тетрахлорпалладата натрия в метаноле. При действии на Na2PdCl4 1 экв. соответствующего лиганда L происходит образование комплексов типа LPdCl2. При действии на синтезированные комплексы с одним лигандом LPdCl2 второго эквивалента L наблюдается их превращение в комплесы L2PdCl2. Установлено, что для получения комплексов с двумя лигандами целесообразно изменить порядок смешения реагентов и к раствору лиганда добавлять Na2PdCl4. Первоначально планировалось синтезировать, выделить и охарактеризовать оба типа комплексов палладия с этими лигандами. Однако, поскольку главная цель нашего исследования заключалась в разработке наиболее эффективных каталитических систем, позволяющих с высокой интенсивностью проводить процессы кросс-сочетания в воде и водно-спиртовых средах, на данном этапе проекта соответствующие комплексы Pd(II) c азольными лигандами были получены и испытаны в катализе в виде их суспензий в метаноле. Нами найдено, что при взаимодействии тетрахлорпалладата натрия с 1,2 азольными лигандами при ультразвуковом облучении в метаноле при 20 °С образуются устойчивые суспензии (0.01 моль/л) комплексов хлорида палладия(II) состава LPdCl2 или L2PdCl2. При смешении реагентов характерная темно-коричневая окраска Na2PdCl4 мгновенно переходит в светло-оранжевую, и реакционная смесь становится мутной вследствие образования соответствующих комплексов палладия в мелкодисперсном состоянии. По данным ТСХ уже через 5 мин в реакционных смесях полностью отсутствуют исходные лиганды. Следует отметить, что при использованной концентрации видимого расслоения суспензий не происходит в течение 2–3 ч. Без ультразвукового облучения наблюдалось выпадение осадков комплексов в течение 10–15 мин. Выделение комплексов для целей идентификации проводили путём центрифугирования суспензий (6000 об./мин, 10 мин), последующей промывки осадков водой и высушиванием на воздухе (70 °С, 2 ч). Синтезированные комплексы представляют собой мелкодисперсные светло-коричневые с оранжевым оттенком порошки. При нагревании все комплексы разлагаются без плавления с образованием чёрных продуктов: комплексы состава LPdCl2 – при температуре 220–260 °С, комплексы L2PdCl2 – при 310–340 °С. Синтез комплексов in situ позволил значительно быстрее определить круг наиболее эффективных лигандов, пригодных для оптимизации и после¬дующего получения на их основе гетерогенных катализаторов. Следует отметить, что все азольные комплексы палладия LPdCl2 и L2PdCl2 обладают крайне низкой растворимостью в органических растворителях и воде, возможно, вследствие их полимерного строения. Поэтому записать их спектры ЯМР в растворе или получить кристаллы для РСА не удалось. По этой причине при характеризации комплексов мы были вынуждены ограничиться данными элементного анализа, ИК и твёрдофазной ЯМР 13С спектроскопии. В табл. 1 представлены физико-химические характеристики синтезированных комплексов. Cинтез азольных комплексов палладия LPdCl2 и L2PdCl2 (общая методика). Для получения комплексов с одним лигандом (LPdCl2) к 2 мл (0.2 ммоль) 0.1 ммоль/л раствора Na2PdCl4 в MeOH при 20 °С при перемешивании и ультразвуковом облучении добавляют по каплям раствор 0.2 ммоль азольного лиганда в 18 мл MeOH. При смешении реагентов характерная тёмно-коричневая окраска раствора Na2PdCl4 быстро исчезает и образуется устойчивая суспензия оранжевого цвета. Анализ реакционной смеси через 5 мин методом ТСХ (элюент гексан–Et2O, 2:1–1:3) показывает отсутствие исходного лиганда. Половину полученной суспензии (10 мл) центрифугируют (6000 об./мин, 10 мин) и после декантации растворителя и промывки остатка водой (3 × 2 мл) получают комплексы состава LPdCl2 в виде порошка. Для получения комплексов с двумя лигандами (L2PdCl2) к раствору 0.4 ммоль азольного лиганда в 18 мл MeOH при 20 °С при перемешивании и ультразвуковом облучении добавляют по каплям 2 мл (0.2 ммоль) 0.1 М раствора Na2PdCl4 в MeOH. При контакте с раствором лиганда тёмно-коричневая окраска раствора Na2PdCl4 мгновенно исчезает и образуется устойчивая суспензия. Анализ реакционной смеси через 5 мин методом ТСХ (элюент гексан–Et2O, 2:1–1:3) показывает отсутствие исходного лиганда. Половину полученной суспензии (10 мл) центрифугируют (6000 об./мин, 10 мин) и после декантации растворителя и промывки остатка водой (3 × 2 мл) получают комплексы состава L2PdCl2 в виде порошка. Комплекс 3b•PdCl2. ИК спектр, см–1: 3130, 3065, 2922, 1612, 1587, 1562, 1505, 1458, 1445, 1375, 1292, 1251, 1185, 1114, 1037, 1018, 982, 946, 822, 808, 798. Спектр ЯМР 13C CP/MAS в твёрдой фазе, δ, м. д.: 22.4; 101.6; 122.5; 127.9; 129.9; 133.7; 143.1; 163.1; 173.5. Комплекс (10а)2•PdCl2. ИК спектр, см–1: 3440, 3095, 3064, 2957, 2923, 2854, 1600, 1555, 1467, 1448, 1395, 1360, 1251, 1187, 1163, 1039, 971, 941, 770, 686. Спектр ЯМР 13C CP/MAS в твёрдой фазе, δ, м. д.: 98.0; 122.9; 128.8; 129.9; 133.6; 136.3; 153.4; 175.8. Комплекс (10b)2•PdCl2. ИК спектр, см–1: 3425, 3127, 3029, 2921, 2855, 1613, 1560, 1504, 1456, 1411, 1385, 1356, 1332, 1313, 1289, 1186, 1103, 1041, 1019, 957, 802, 754, 501. Полученные в виде устойчивых суспензий в метаноле 1,2-азольные комплексы палладия LPdCl2 и L2PdCl2 без выделения из реакционной смеси были испытаны в качестве катализаторов реакции Сузуки, Хека и Соногаширы. Исходя из стоящих перед нами задач по адаптации новых катализаторов к водным средам и разработке основ экологически безопасных процессов, при выборе раство¬рителей для реакции мы ориентировались на воду или водно-спиртовые среды. Реакция Сузуки В качестве модельной реакций Сузуки была выбрана реакция склонной к протодеборированию 4-метоксифенилборной кислоты с 3-бромбензойной кислотой. Испытания проводили в 50% водном метаноле при 20 и 75 °С или в воде при 100 °С в присутствии 0.1 моль. % комплексов палладия и карбоната калия в качестве основания. Все изученные реакции осуществляли на воздухе в отсутствие инертной атмосферы. При внесении катализатора в реакцион¬ную смесь во всех случаях (за исключением комплекса (14)2•PdCl2) даже при комнатной температуре через 2–3 мин наблюдалось полное растворение суспензий с видимым изменением исходного цвета комплексов, и реакции осуществлялись в гомогенных, т. е. сопоставимых условиях. Результаты испытания каталитической активности некоторых комплексов представлены в табл. 2. Таблица 2. Данные по испытанию азольных комплексов палладия LPdCl2 и L2PdCl2 в реакции 3-бромбензойной кислоты с 4-метоксифенилборной кислотойа Все полученные комплексы, за исключением комплексов (5a)2PdCl2 и (14)2PdCl2, при повышенной температуре (75 или 100 °С) проявляют высокую каталитическую активность. Реакции завершаются за 2–30 мин с образованием целевого продукта кросс-сочетания 4'-метокси[1,1'-бифенил]-3-карбоновой кислоты с выходом 97–100%, и до окончания реакций ни в одном случае не происходит образования палладиевой черни. После окончания реакции наблюдалось осаждение весьма крупных агрегатов Pd, поэтому за ходом реакций легко следить визуально. Анализ реакционных смесей метом ТСХ в момент выделения черни всегда показывал отсутствие арилгалогенида. Сам раствор при этом оставался практически бесцветными, что косвенно свидетельствует о низком содержании коллоидного (наноразмерного) палладия в растворе и продуктах реакций. Палладиевая чернь легко отделяется от продуктов реакции простым фильтрованием или центрифугированием. Следует отметить, что количество палладия в конечных продуктах кросс-сочетания, особенно если они используются для получения лекарственных препаратов, не должно превышать 10 м. д., а очистка целевых соединений от следовых количеств переходных металлов является сложной задачей. Наибольшую каталитическую активность проявляют комплексы палладия с оксимными лигандами 3b,d (опыты 1–4). Их активность настолько высока, что реакции завершаются при комнатной температуре за 15–20 мин с коли¬чественным выходом. Комплесы с изоксазол-тетразольными лигандами 10a,b также проявляют лостаточно высокую активность при комнатной температуре, и целевые продукты образуется за 2.5 ч с выходами 71–93% (опыты 13–16). Аналогич¬ные результаты получены при катализе выделенными комплексами палладия с этими лигандами. Приемлемую каталитическую активность при комнатной температуре проявляют также комплексы палладия с амидразоновым (соединение 4b) и 1,2,4-триазольным (соединение 8b) лигандами (опыты 5, 6, 9, 10). Комплексы палладия с изотиазольными лигандами 5a и 9a в этих условиях совершенно инертны (опыты 7, 8, 11, 12), при этом комплекс (5a)2PdCl2 оказался неактивным даже при нагревании (опыт 8). Из полученных данных следует, что комплексы палладия с одним лигандом (LPdCl2) значительно активнее, чем комплексы с двумя лигандами (L2PdCl2). Следует также отметить, что при использовании наиболее активных катали¬заторов с лигандами 3b,d (опыты 1–4) в реакциях наблюдается образо¬вание небольшого количества продукта гомосочетания арилборной кислоты – 4,4'-диметокси-1,1'-бифенила (1–3%). Поскольку реакции проводятся в отсут¬ствие инертной атмосферы, возможно, что побочный продукт образуется в результате окисления исходной арилборной кислоты кислородом воздуха при катализе палладием [27], однако вклад этого процесса незначителен. Поло¬жительные результаты по испытанию активности новых комплексов в модель¬ной реакции с участием проблемной арилборной кислоты позволили полностью отказаться от дальнейшей оптимизации каталитической системы. Для качественной оценки взаимного влияния 1,2-азольного и триазольного фрагментов в смешанных лигандах, как отмечалось выше, были получены комплексы палладия с 1,2,4-триазолом 14•PdCl2 и (14)2•PdCl2. Оказалось, что комплекс (14)2•PdCl2, в отличие от комплексов с бигетероциклическими лигандами, совершенно инертен в катализе – за 4 ч при 100 °С в реакции не образуется даже следов продукта кросс-сочетания (ср. опыты 9–12 и 18). Комплекс с одним лигандом 14•PdCl2 проявляет довольно высокую актив¬ность при нагревании (опыт 17). Необходимо отметить, что в сравнительном эксперименте при катализе 0.1 мол% Na2PdCl4 сразу после прибавления катализатора реакционная смесь окрашивается в тёмный цвет и через 5 мин наблюдается образование палладиевой черни. Выход продукта сочетания при этом составил 87% (опыт 19). После образования черни реакция практически затормозилась, и за 4 ч выход достиг лишь 92%. При повышенной температуре продукт кросс-сочетания образуется с количественным выходом в течение 5 мин (опыт 20). Высокая каталитическая эффективность комплексов палладия с 1,2-азоль¬ными лигандами позволяет также в мягких условиях с высокой скоростью проводить реакцию Сузуки с участием гетероциклических субстратов. Так, при катализе 0.05 мол% комплекса 3d•PdCl2 в водном метаноле из 5-фор¬милфурил-2-борной кислоты и 3-бромбензойной кислоты (20 °С, 20 мин) или из 5-бромфуран-2-карбальдегида и 3-карбоксифенил¬борной кислоты (20 °С, 15 мин) с количественными выходами получается 3-(5-формилфурил-2)бен¬зойная кислота, которая используется в качестве ключевого интермедиата в разработках новых антибактериальных препаратов и лекарственных средств для лечения вирусного иммунодефицита человека, воспалительных, аутоиммунных и онкологических заболеваний [28–31] (схема 2). Схема 2. Синтез 3-(5-формилфурил-2)бен¬зойной кислоты. Не менее интересны с практической точки зрения результаты, полученные в реакциях 5-бромсалициловой кислоты с арилборными кислотами. В реакции 2,4-дифторфенилборной кислоты с 5-бромсалициловой кислотой в водном метаноле (75 °С, 5 мин) при катализе 0.05 мол% комплекса (10a)2•PdCl2 с высоким выходом получается 5-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксибензойная кислота (дифлунизал) – нестероидное противовоспалительное лекарственное средство с анальгетическим и жаропонижающим эффектом [32] (схема 3). Дифлунизал примерно в 20 раз эффективнее в тесте на гиперчувствительность и в 9 раз эффективнее при лечении адьювантного артрита, чем аспирин. Аналогичный процесс получения этого соединения описан в работе [33], где реакция проводилась в воде в строго инертной атмосфере при катализе комплексом палладия (2 мол%) с фосфиновым лигандом t-Bu-Amphos и завершалась при комнатной температуре за 8 ч, давая целевой продукт реакции с выходом 95%. Схема 3. Синтез 5-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси¬бензойной кислоты. Реакция Сузуки при катализе азольными комплексами палладия LPdCl2 и L2PdCl2 (общая методика). К раствору или смеси 1.2 ммоль арилборной кислоты, 1 ммоля арилбромида и 0.35 г (2.5 ммоль) K2CO3 в 10 мл растворителя (50% водный метанол или вода) добавляют 0.1 мл 0.01 моль/л суспензии соответствующего коплекса LPdCl2 или L2PdCl2 (0.1 моль. % Pd) в МеОН. Реакционную смесь интенсивно перемешивают при определённой температуре до полной конверсии (табл. 2, схемы 2 и 3). Протекание реакции контролируют методом ТСХ (элюент гексан–Et2O, 3:1). Методика выделения целевых сединений описана выше в обсуждении результатов. 4'-Метокси[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота. Белый кристаллический порошок, т. пл. 203–204 °C (т. пл. 202–203 °C [34]). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 3.83 (3H, с, OСН3); 7.05 (2H, д. д, J = 6.8, J = 2.1, H-3',5'); 7.56 (1H, т, J = 7.7, Н Ar); 7.66 (2H, д. д, J = 6.8, J = 2.1, H-2',6'); 7.84–7.93 (2H, м, Н Ar); 8.11 (1H, д. д, J = 7.8, J = 2.0, H-4); 13.12 (1H, уш. с, COOH). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6), δ, м. д.: 54.3 (OCH3); 114.0; 127.2; 127.4; 127.6; 128.5; 130.6; 131.0; 132.4; 141.0; 159.7; 168.5 (COOH). Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 228 [М]+ (100). Найдено, %: C 73.59; H 5.39. C14H12O3. Вычислено, %: C 73.67; H 5.30. 3-(5-Формилфуран-2-ил)бензойная кислота. Светло-серые кристаллы, т. пл. 266–267 °C (т. пл. 266–267 °C [35]). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 7.41 (1H, д, J = 3.7, H-4 Fur); 7.62–7.68 (2H, м, H-5, H-3 Fur); 7.99 (1H, д, J = 7.9, H-4); 8.12 (1H, д, J = 8.0, H-6); 8.37 (1H, с, H-2); 9.63 (1H, с, CHO). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δ, м. д.: 108.3 (C-4 Fur); 109.7 (C-3 Fur); 125.4; 129.1; 129.3; 129.8; 130.3; 131.9; 152.0 (С-2 Fur); 157.2 (С-5 Fur); 166.9 (COOH); 178.3 (CHO). Найдено, %: C 66.58; H 3.81. C12H8O4. Вычислено, %: C 66.67; H 3.73. 2-Гидрокси-5-(2,4-дифторфенил)бензойная кислота. Белый кристаллический порошок, т. пл. 212–213 °C (т. пл. 210–211 °C [32]). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 7.06 (1H, д, J = 8.8, H-3); 7.16 (1H, д. д. д, J = 2.2, J = 8.1, J = 8.1, H-4); 7.33 (1H, д. д. д, J = 2.2, J = 9.9, J = 9.9, H-5'); 7.56 (1H, д. д, J = 8.8, J = 15.4, H-6'); 7.66 (1H, д, J = 8.1, H-3'); 7.91 (1H, с, H-6). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δ, м. д. (J, Гц): 105.1 (д. д, JC–F = 27.1, JC–F = 25.8, C-3'); 112.1 (д. д, JC–F = 20.8, JC–F = 2.8, C-5'); 113.2 (C-1); 117.6 (C-5); 123.7 (д. д, JC–F = 12.5, JC–F = 4.2, C-1'); 125.1 (C-3); 130.3 (д, JC–F = 2.8, C-4); 131.5 (д. д, JC–F = 9.7, JC–F = 4.2, C-6'); 135.8 (д, JC–F = 2.8, C-6); 158.9 (д. д, JC–F = 226.1, 12.5, C-2'); 161.8 (д. д, JC–F = 224.7, JC–F = 12.5, C-4'); 160.7 (C 2); 171.6 (COOH). Найдено, %: C 62.32; H 3.29; F 15.04. C13H8F2O3. Вычислено, %: C 62.41; H 3.22; F 15.19. Высокая каталитическая активность азольных комплексов палладия, количественные выходы и применение воды или водного метанола в качестве растворителей позволили максимально упростить процедуру выделения продуктов кросс-сочетания и сделать описанные выше процессы более экологически безопасными. Для получения аналитически чистых образцов реакционную смесь после завершения реакции фильтруют для освобождения от незначительного количества палладиевой черни и продукта гомосоче¬тания, водный метанол отгоняют (регенерируемость растворителя 92–96%), затем прибавляют 10–15% водный спирт, нагревают практически до кипения и медленно подкисляют 10% HCl при перемешивании. В результате получается мелкокристаллический, хорошо фильтрующийся осадок соответ¬ствующей бифенилкарбоновой кислоты. Таким образом, из изоксазол(изотиазол)карбонитрилов нами получен ряд замещённых изоксазолов и изотиазолов, содержащих фрагменты 1,2,4-три¬азола, тетразола и 1,3,4-оксадиазола. Разработанные на их основе новые палладиевые катализаторы позволяют проводить реакции Сузуки с высокими выходами целевых продуктов за очень короткий промежуток времени при использовании не более 0.05–0.1 мол% палладия в водных или водно-спиртовых средах. Поскольку реакции протекают практически количествен¬но, для выделения целевых продуктов нет необходимости в применении хроматографических методов. Ещё одной важной характеристикой раз¬работанных в проекте каталитических систем является низкое содержание остаточного палладия в целевых продуктах (от 0.5 до 2.5 м. д. по данным атомно-абсорбционной спектроскопии). Литература 1. J. J. Talley, D. L. Brown, J. S. Carter, M. J. Graneto, C.M. Koboldt, J. L. Masferrer, W. E. Perkins, R.S. Rogers, J. Med. Chem., 43, 775 (2000). 2. T .S. Gardner, E. Wenis, J. Lee, J. Med. Chem., 2, 133 (1960). 3. P. Pinto, M. Dougados, Acta reumatológica portugues, 31, 215 (2006). 4. M. Shailaja, A. Manjula, Rao B. Vittal, Ind. J. Chem., 50B, 214 (2011). 5. J. S. Beebe, J. P. Jani, E. Knauth, P. Goodwin, C. Higdon, A. M. Rossi, E. Emerson, M. Finkelstein, E. Floyd, S. Harriman, J. Atherton, S. Hillerman, C. Soderstrom, K. Kou, T. Gant, M. C. Noe, B. Foster, F. Rastinejad, M .A. Marx, T. Schaeffer, P. M. Whalen, W. G. Roberts, Cancer Res. 63, 7301 (2003). 6. V. A. Kulchitsky, V. I. Potkin, Yu. S. Zubenko, A. N. Chernov, M. V. Talabaev, Yu. E. Demidchik, S. K. Petkevich, V. V. Kazbanov, T. A. Gurinovich, M. O. Roeva, D. G. Grigoriev, A. V. Kletskov, V. N. Kalunov, Med. Chem., 8, 22 (2012). 7. V. I. Potkin, Yu. S. Zubenko, A. I. Bykhovetz, R. M. Zolotar, V. M. Goncharuk, Nat. Prod. Comm. 4, 1205, (2009). 8. В. И. Поткин, Н. А. Бумагин, В. М. Зеленковский, С. К. Петкевич, Ю. С. Зубенко, М. В. Ливанцов, Д. С. Белов, Докл. НАН Беларуси, 5, 52 (2011). 9. V. I. Potkin, N. A. Bumagin, S. K. Petkevich, A. S. Lyakhov, D. A. Rudakov, M. V. Livantsov, N. E. Golantsov, Synthesis, 44, 151 (2012). 10. S. V. Voitekhovich, Т. V. Serebryanskaya, A. S. Lyakhov, P. N. Gaponik, O. A. Ivashkevich, Polyhedron, 28, 3614 (2009). 11. П. Н. Гапоник, С. В. Войтехович, О. А. Ивашкевич, Успехи химии, 75, 569 (2006). 12. S. Komeda, J. Am. Chem. Soc., 124, 4738 (2002). 13. V. Padmavathi, G. Sudhakar Reddy, A. Padmaja, P. Kondaiah, Ali-Shazia, Eur. J. Med. Chem., 44, 2106 (2009). 14. N. B. Patel, A. C. Purohit, D. P. Rajani, R. Moo-Puc, G. Rivera, Eur. J. Med. Chem., 62, 677 (2013). 15. В. И. Поткин, Р. А. Гаджилы, Е. А. Дикусар, С. К. Петкевич, Н. А. Жуковская, А. Г. Алиев, Ш. Ф. Нагиева, ЖОрХ, 48, 132 (2012). 16. В. И. Поткин, Ю. С. Зубенко, Н. И. Нечай, А. И. Быховец, П. В. Курман, ЖОрХ, 44, 1048 (2008). 17. Зильберман Е.Н. Реакции нитрилов. М: Химия, 1972. 18. G. Rousselet, P. Capdevielle, M. Maumy, Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993). 19. D. G. Neilson, R. Roger, J. W. M. Heatlie, L. R. Newlands, Chem. Rev., 70, 1511 (1970). 20. V. Ya. Grinshtein, A. A. Strazdin, A. K. Grinvalde, Khim. Geterotsikl. Soed., 6, 248 (1970). 21. В. В. Вишняков, П. П. Пурыгин, И. А. Потапова, С. В. Паньков, Вестник Сам. ГУ. Естесвеннонаучная серия, 34, 132 (2004). 22. N. A. Bumagin, I. O. Kalinovskii, A. B. Ponomarev, I. P. Beletskaya, Dok. Akad. Nauk SSSR, 265, 1138 (1982). 23. N. A. Bumagin, I. G. Bumagina, I. P. Beletskaya, Dok. Akad. Nauk SSSR, 274, 818 (1984). 24. N. A. Bumagin, A. B. Ponomaryov, I. P. Beletskaya, J. Organomet. Chem., 291, 129 (1985). 25. N. A. Bumagin, Y. V. Gulevich, I. P. Beletskaya, J. Organomet. Chem., 285. 415 (1985). 26. N. A. Bumagin, D. A. Tsarev, Tetrahedron Lett., 39, 8155 (1998). 27. Z. Zhou, Q. Hu, Z. Du, J. Xue, S. Zhang, Y. Xie, Synth. React. Inorg. Met.-Org., Nano-Met. Chem., 42, 940 (2012). 28. V. Pomel, J. Klicic, D. Covini, D. D. Church, J. P. Shaw, K. Roulin, F. Burgat-Charvillon, D. Valognes, M. Camps, C. Chabert, C. Gillieron, B. Françon, D. Perrin, D. Leroy, D. Gretener, A. Nichols, P. A. Vitte, S. Carboni, C. Rommel, M. K. Schwarz, T. Rückle, J. Med. Chem., 49, 3857 (2006). 29. P. Villain-Guillot, M. Gualtieri, L. Bastide, F, Roquet, J. Martinez, M. Amblard, M. Pugniere, J. P. Leonetti, J. Med. Chem., 50, 4195 (2007). 30. R. Katritzky, S. R. Tala, H. Lu, A. V. Vakulenko, Q.-Y. Chen, J. Sivapackiam, K. Pandya, S. Jiang, A. K. Debnath, J. Med. Chem., 52, 7631 (2009). 31. E. Sleebs, W. J. A. Kersten, S. Kulasegaram, G. Nikolakopoulos, E. Hatzis, R. M. Moss, J. P. Parisot, H. Yang, P. E. Czabotar, W. D. Fairlie, E. F. Lee, J. M. Adams, L. Chen, M. F. van Delft, K. N. Lowes, A. Wei, D. C. S. Huang, P. M. Colman, I. P. Street, J. B. Baell, K. Watson, G. Lessene, J. Med. Chem., 56, 5514 (2013). 32. J. Hannah, W.V. Ruyle, H. Jones, A. R. Matzuk, K. W. Kelly, B. E. Witzel, W. J. Holtz, R. A. Houser, T. Y. Shen, J. Med. Chem., 21, 1093 (1978). 33. R. B. De Vasher, L. R. Moore, K. H. Shaughnessy, J. Org. Chem., 69, 7919 (2004). 34. W. G. Dauben, M. Tanabe, J. Am. Chem. Soc., 75, 4969 (1953). 35. D. N. Korolev, N. A. Bumagin, Tetrahedron Lett., 46, 5751 (2005). Реакция Хека Реакция Хека - катализируемое палладием сочетание терминальных олефинов с арил- и винилгалогенидами - широко используется в современном органическом синтезе для получения арилированных ненасыщенных соединений, содержащих практически любые функциональных группы. Одной из важнейших задач в исследовании реакции Хека, позволяющей использовать ее в технологии органического синтеза, является разработка более активных палладиевых катализаторов. Еще одним перспективным направлением в этой области с практической точки зрения, так же как и в реакции Сузуки, является применение воды вместо токсичных и трудно регенерируемых органических растворителей. Испытание каталитической активности 1,2-азольных комплексов палладия проводили на модельной реакции 3-бромбензойной кислоты с акриловой кислотой в присутствии 0.1 мол% Pd при использовании в качестве основания K2CO3 в кипящей воде на воздухе. Для сокращения продолжительности реакции использовался промотор – формиат натрия в количестве 1 мол%. Роль формиата натрия, по-видимому, заключается в облегчении стадии формирования активной формы катализатора за счет быстрого восстановления комплексов Pd(II) в комплексы Pd(0), которые и принимают участие в каталитическом цикле. Каталитическая активность всех испытанных комплексов оказалась достаточно высокой, чтобы все реакции завершались за 30-60 мин с высоким выходом продукта арилирования - 3-[(E)-2-карбоксивинил]бензойной кислоты (табл. 3). Таблица 3. Данные по испытанию азольных комплексов палладия в реакции Хека 3-бромбензойной кислоты с акриловой кислотойа Опыт “Pd” Время, мин Выходб, % TON TOF, ч-1 1 3b•PdCl2 30 ~100 1000 2000 2 (3d)2•PdCl2 30 ~100 (97) 1000 2000 3 8b•PdCl2 60 ~100 (95) 1000 1000 4 10a•PdCl2 30 ~100 (98) 1000 2000 5 (10b)2•PdCl2 40 ~100 1000 1500 а Ar-Br (1 ммоль), CH2=CHCO2H (1.2 ммоль), K2CO3 (2.5 ммоль), 1 мол% HCO2Na, 5 мл H2O. б Выход по данным 1Н ЯМР (в скобках указан препаративный выход). Следует отметить, что при использовании вместо арилбромидов соответствующих арилиодидов реакция протекает с высокой скоростью и в отсутствие промотора. Например, реакция 5-йодсалициловой кислоты с акриловой кислотой завершаются в воде при 100 оС за 10 мин при использовании 0.01 мол% комплекса 3b•PdCl2. Реакция Соногаширы В настоящее время реакция Соногаширы, представляющая собой процесс кросс-сочетания терминальных ацетиленов с арилгалогенидами при одновременном катализе палладием и медью, является наиболее прямым и универсальныы методом образования связи углерод-углерод между атомами углерода в sp- и sp3-гибридизированных состояниях. Реакция находит широкое применение в синтезе природных продуктов, биологически активных соединений, материалов для электроники и нелинейной оптики, дендримеров и полимеров. Обычно реакция проводится в присутствии основания (чаще всего используются амины), каталитических количеств фосфинового комплекса палладия и иодида меди в среде органического растворителя в строго инертной атмосфере. В присутствие кислорода воздуха происходит катализируемое медью быстрое окисление терминального ацетилена в соответсвующий 1,3-диацетиленовый димер. Несмотря на огромное количество работ, посвященных исследованию и применению реакции Соногащиры в органическом синтезе, разработка более эффективных и экологически безопасных вариантов реакции остается актуальной и важной задачей (Chem. Rev. 107, 3, 874, 2007). Каталитическую активность 1,2-азольных комплексов палладия в реакции Соногаширы изучали на примере модельной реакции 4-бром(иод)бензойной кислоты с фенилацетиленом в присутствии 0.1 мол% Pd и 1 мол% иодида серебра (AgI) при использовании в качестве основания K2CO3 и 20 мол% трибутиламина (Bu3N) в кипящей воде на воздухе. Подавить процесс окислительного сдваивания терминального ацетилена под действием кислорода воздуха удалось благодаря использованию вместо CuI иодида серебра. Единственная предосторожность, которую необходимо соблюдать, защита AgI от яркого солнечного света (реактор необходимо закрывать фольгой). Активность разработанной каталитической системы оказалась достаточно высокой, чтобы за 30 мин при комнатной температуре проводить реакции с участием арилиодидов, а при температуре 100 оС - реакции арилбромидов (табл. 4). Таблица 4. Данные по испытанию азольных комплексов палладия в реакции Соногаширы 4-бром(иод)бензойной кислоты с фенилацетиленома Опыт “Pd” Время, мин Выходб, % TON TOF, ч-1 1 3b•PdCl2 20 ~100 1000 3000 2в 3b•PdCl2 30 ~100 1000 2000 3 (3d)2•PdCl2 20 ~100 1000 3000 4 8b•PdCl2 30 ~100 1000 2000 5 10a•PdCl2 30 ~100 1000 2000 6г 3b•PdCl2 0.01 мол% 10 ~100 10000 60000 7 (10b)2•PdCl2 30 ~100 1000 2000 а Ar-Br (1 ммоль), PhC≡CH (1.2 ммоль), 1 мол%AgI, K2CO3 (2.5 ммоль), Bu3N (0.2 ммоль), 5 мл H2O. б Выход по данным 1Н ЯМР. в Ar-I, 20 оС. г Ar-I, 100 оС. Изучение и оптимизация процессов получения гетерогенных нанокатализаторов на основе модифицированных 1,2-азолами силикагелей и оксида титана, включая наноразмерные Для модифицирования силикагеля и оксида титана гетероциклическими соединениями 1,2-азольного типа первоначально планировалось использовать стандартные схемы, включающие в качестве ключевой стадии взаимодействие функциональной группы молекулы азола с реакционноспособным заместителем 3-замещенного-пропилтриэтоксисилана. Например, альдегиды 1,2-азолов могут образовывать азометины (основания Шиффа) при взаимодействии с 3-аминопропилтриэтоксисиланом (АПТЭОС), Het-CH=N(CH2)3Si(OEt)3. Однако в отличие от обычных аминов реакция приводит к сложной смеси продуктов. Попытки оптимизации процесса путем подбора более эффективных растворителей, использование активаторов и микроволнового облучения оказались неудачными. Кроме того, процесс нанесения модификатора на оксидный носитель осуществляется, как правило, в кипящем толуоле или ксилоле в течение 24 ч, при этом используется 5-10-кратный избыток модификатора. Поэтому была проанализирована альтернативная схема синтеза, включающая первоначальную модификацию оксидного носителя АПТЭОС. Последующая реакция ковалентно закрепленного на силикагеле 1,2- азольного лиганда с солью палладия также протекает достаточно долго и не количественно. Обсуждаемые подходы представлены на схеме 4. Схема 4. Возможные пути модификации оксидных носителей 1,2-азольными лигандами. По этой причине мы предприняли попытку получения гетерогенных палладий-азольных катализаторов при использовании в качестве твердого носителя полученных золь-гель методом силикагеля или оксида титана. Ожидалось, что удерживание катализатора в этом случае будет происходить не за счет образования ковалентных связей M-O-Si в результате взаимодействия поверхностных M-OH групп силикагеля с Si(OEt)3 группами модификатора, а за счет инкапсулирования азольного комплекса палладия в стенки пор получаемого носителя. Размер пор оксидных носителей, получаемых по разработанной в проекте методике, лежит в диапазоне от 6 нм до 12 нм и зависит от параметров золь-гель процесса. Полученный материал похож на твердую неорганическую губку с развитой поверхностью и наноразмерными порами, в стенки которых встроены фрагменты катализатора. В ходе оптимизации процесса мы обнаружили, что азольные лиганды, будучи введенными золь-гель методом в матрицу силикагеля или оксида титана, удерживаются в ней достаточно прочно и не переходят в раствор. Так, оксим 5-(1-нафтил)-изоксазол-3-карбальдегида (лиганд 3d), инкапсулированный в силикагель золь-гель методом в количестве 0.3 ммоль/г, практически не экстрагируется кипящим метанолом в течении 2 ч (потеря веса не превышала 1% от веса исходного лиганда). Однако, если нанесение провести методом обычной пропитки при постепенном испарении растворителя, то с такого образца азольный модификатор смывается спиртом в течение нескольких минут уже при комнатной температуре практически нацело. Поэтому, исходя из практических соображений, было принято решение проводить модификацию оксидного носителя на основе золь-гель метода и отказаться от традиционной химической модификации. Полученные далее результаты подтвердили правильность принятого решения. Синтез гетерогенных палладиевых катализаторов на основе золь-гель оксидных носителей и 1,2-азольных лигандов можно осуществить тремя способами: 1. Введение в золь-гель процесс азольных комплексов палладия, LPdCl2 или L2PdCl2. 2. Введение в золь-гель процесс азольных лигандов L: 2а. Осаждение на модифицированный носитель Pd(II). 3. Осаждение на модифицированный носитель Pd(0) в виде нанокластеров. Очевидно, что 1-й метод является самым простым, поскольку позволяет в одном реакторе фактически в одну стадию получить целевой каталитический композит. 2-й метод является 2-х стадийным и предполагает реализацию поверхностной реакции азольного лиганда с раствором соли палладия. Как правило, подобные реакции протекают сравнительно медленно и не количественно по палладию. Кроме того, пространственное расположение лиганда в матрице носителя может оказаться неблагоприятным для реализации необходимой стехиометрии процесса комплексообразования. 3-й подход, хотя, и основан на поверхностной реакции, лишен этих недостатков, поскольку в нем происходит осаждение мелкодисперсных частиц из раствора комплекса Pd(0). Детали этого процесса будут обсуждаться ниже. Поэтому для получения каталитических композитов мы отказались от осаждения на модифицированный носитель Pd(II) и использовали 1 и 3 методы. По этой причине мы предприняли попытку получения гетерогенных палладий-азольных катализаторов при использовании в качестве твердого носителя полученных золь-гель методом силикагеля или оксида титана. Ожидалось, что удерживание катализатора в этом случае будет происходить не за счет образования ковалентных связей M-O-Si в результате взаимодействия поверхностных M-OH групп силикагеля с Si(OEt)3 группами модификатора, а за счет инкапсулирования азольного комплекса палладия в стенки пор получаемого носителя. Размер пор оксидных носителей, получаемых по разработанной в проекте методике, лежит в диапазоне от 6 нм до 12 нм и зависит от параметров золь-гель процесса. Полученный материал похож на твердую неорганическую губку с развитой поверхностью и наноразмерными порами, в стенки которых встроены фрагменты катализатора. Имея на руках синтезированныe 1,2-азольные лигады и соответствующие палладиевые комплексы, мы приступили к разработке гетерогенных катализаторов на их основе. Вместо первоначально запланированного традиционного подхода к модификации носителя за счет образования ковалентных связей между реакционными группами поверхности и функциональными группами молекул лигандов был использован золь-гель метод получения мезопористых материалов. Для гетерогенизации были использованы наиболее активные комплексы с одним азольным лигандом LPdCl2. 1. Введение в золь-гель процесс азольных комплексов палладия LPdCl2. Нами установлено, что суспензии азольных комплексов палладия сохраняют свою устойчивость в метаноле в присутствии всех компонентов золь-гель процесса – тетраэтоксисилана (ТЭОС), воды, каталитических количеств HCl и фторида аммония. Для гетерогенизации были выбраны комплексы слигандами 3d и 8b, как не только наиболее активные в гомогенном катализе, но и как потенциально более пригодные для закрепления в матрице силикагеля благодаря большому размеру лиганда. Новые катализаторы были получены следующим образом. К раствору ТЭОС в метаноле прибавили расчетное количество воды (+25 % избыток), соляную кислоту и перемешивали при 50-60оС в течение 30 мин до образования прозрачного раствора. К полученному золю кремневой кислоты прибавили желто-оранжевую суспензию комплекса (3d•PdCl2 или 8b•PdCl2) в метаноле и интенсивно перемешивали на ультразвуковой бане при комнатной температуре примерно 10 мин. После этого в реакционную смесь прибавили NH4F – катализатор гелеобразования, и перемешивали еще 10 мин до образования полупрозрачного бесцветного геля (мольное соотношение ТЭОС : 2(3) : МеОН : H2O : HCl : NH4F = 1 : 0.006 : 30 : 5 : 0.004 : 0.1). Следует отметить, что примерно через 3 мин после добавления фторида аммония наблюдалось растворение суспензии комплекса и обесцвечивание раствора. Через 10 мин полученный гель перенесли в микроволновую печь и сушили до постоянного веса при мощности излучения 850 Вт в течение 10 мин. Выход количественный. Масштабирование количества реагентов не приводило к увеличению продолжительности синтеза композита и не сказывалось на его выходе. Твердый материал светло-оранжевого цвета измельчили и проанализировали. Размер пор ксерогеля, получаемого по разработанной методике, легко регулируется в диапазоне от 6 нм до 12 нм путем варьирования параметров золь-гель процесса. Новый материал представляет собой, по сути, неорганическую губку с наноразмерными порами, высокоразвитой поверхностью и равномерно инкапсулированным комплексом палладия. Образцы 3d•PdCl2@SiO2 и 8b•PdCl2@SiO2 по данным элементного анализа содержат по 1.0 вес% Pd (0.1 ммоль Pd/г) и 0.1 ммоль/г соответствующих лигандов (знак @ обозначает, что LPdCl2 инкапсулирован в матрицу SiO2). Аналогичным образом были получены образцы на основе оксида титана 3d•PdCl2@TiO2 и 8b•PdCl2@TiO2. В качестве источника окиси титана использовался тетраизопропилат титана. Алкоголяты титана значительно легче взаимодействуют с водой, чем алкоксиды кремния, поэтому кислотный катализ стадии гидролиза не потребовался. Не использовался также и катализатор гелеобразования. Золь-гель процесс с участием Ti(i-PrO)4 проводили при температуре 5-10 оС при том же соотношении реагентов, что и в случае получения золь-гель силикагеля. По аналогичным методикам в оксидную матрицу могут быть инкапсулированы комплексы палладия с двумя азольными лигандами L2PdCl2 2. Введение в золь-гель процесс азольных лигандов, осаждение на модифицированный носитель Pd(0) в виде нанокластеров. Прочное удерживание 1,2-азольных лигандов в матрице силикагеля, полученного золь-гель методом, о котором сообщалось выше, открывает еще один путь получения композитных материалов для катализа. Этот подход основан на процессе обмена лигандов, находящихся в координационной сфере комплексов Pd(II) или Pd(0), на другие более координирующиеся лиганды. Данный метод широко используется в координационной химии для получения комплексов различных переходных металлов. Следует отметить, что комплексы палладия с 1,2-азольными лигандами получены нами именно таким способом – обменом хлоридных лигандов в Na2PdCl4. Обмен лигандами в случае комплексов Pd(0) протекает не так однозначно, поскольку далеко не все лиганды, координирующиеся по палладию в степени окисления ноль, способны его стабилизировать в достаточной степени. Например, молекулы диметилформамида (ДМФА) и диметилсульфоксида (ДМСО) легко образуют устойчивые комплексы с Pd(II) – (HCONMe2)2PdCl2, (Me2SO)2PdCl2. Однако при растворении в этих растворителях комплекса Pd(0) с π-акцепторным олефиновым лигандом, Pd(dba)2 (dba – дибензилиденацетон), в результате быстрого обмена лигандами dba быстро переходит в раствор, а получающиеся комплексы Pd(0) c ДМФА и ДМСО неустойчивы и разлагаются с образованием мелкодисперсной Pd-черни. Аналогичный процесс происходит также при действии на Pd(dba)2 1,2-азольных лигандов в растворе. Если азольный лиганд гетерогенизирован на поверхности носителя, то первичный обмен лигандами с Pd(dba)2 приводит к осаждению атомом палладия на азольные лиганды. Далее на этих атомах палладия, как центрах кристаллизации, происходит образование кластеров палладия определенного размера. Таким образом, формирование наночастиц палладия будет происходить на поверхности модифицированного 1,2-азолами силикагеля, а не в растворе, как в большинстве современных методов получения мелкодисперсных переходных металлов. Поэтому ожидалось, что таким путем можно добиться высокой дисперсности нанесенного палладия, а образующиеся кластеры палладия будут прочно связаны с носителем (схема 5). Схема. 5. Механизм осаждения наночастиц Pd на модифицированный 1,2-азолами золь-гель силикагель. Каталитические композиты на основе наночастиц палладия и модифицированного азолами силикагеля были получены по методике, аналогичной получению образцов с азольными комплексами палладия. К раствору ТЭОС в метаноле прибавили расчетное количество воды (+25 мол% избыток), соляную кислоту и перемешивали при 50-60оС в течение 30 мин до образования прозрачного раствора. К полученному золю кремневой кислоты прибавили раствор лиганда 3d [оксим 5-(1-нафтил)изоксазол-3-карбальдегида] в метаноле и интенсивно перемешивали на ультразвуковой бане при комнатной температуре примерно 10 мин. После этого в реакционную смесь прибавили NH4F – катализатор гелеобразования, и перемешивали еще 10 мин до образования прозрачного практически бесцветного геля (мольное соотношение ТЭОС : 3d : МеОН : H2O : HCl : NH4F = 1 : 0.018 : 30 : 5 : 0.004 : 0.1). Через 10 мин полученный гель перенесли в микроволновую печь и сушили до постоянного веса при мощности излучения 850 Вт в течение 10 мин. Выход 3d@SiO2 количественный (знак @ обозначает, что лиганд 3d инкапсулирован в матрицу SiO2). Масштабирование количества реагентов не приводило к увеличению продолжительности синтеза композита и не сказывалось на его выходе. Твердый материал телесного цвета измельчили и проанализировали. Размер пор ксерогеля, получаемого по разработанной методике, лежит в диапазоне от 6 нм до 12 нм и регулируется изменением параметров золь-гель процесса. Новый материал представляет собой, по сути, неорганическую губку с наноразмерными порами, высокоразвитой поверхностью и равномерно инкапсулированным 1,2-азольным модификатором. Образец 3d@SiO2 по данным элементного анализа содержит 0.3 ммоль/г азольного лиганда. Как отмечалось выше, инкапсулированный лиганд прочно удерживается в матрице силикагеля и не вымывается при кипячении в метаноле. Для нанесения палладия точную навеску носителя 3d@SiO2 перемешивали с необходимым количеством комплекса Pd(dba)2 в растворе хлороформа при 60 оС в течение 10 мин. За это время винно-красная окраска комплекса постепенно перешла в бледно-желтую окраску дибензилиденацетона, а носитель приобрел светло-серый цвет. Выделенный центрифугированием с количественным выходом композит обозначен как PdNP/3d@SiO2 (PdNP – наночастицы Pd). Из маточного раствора после испарения растворителя регенерировано 98% лиганда dba. Содержание нанесенного палладия соотвествовало расчетному и составило 1 вес% (0.1 ммоль/г). По данным ПЭМ диаметр образовавшихся наночастиц палладия составил 2 - 5 нм (см. ниже раздел Изучение строения полученных гибридных нанокомпозитов физико-химическими методами). Таким образом, на основе 1,2-азольных лигандов, их комплексов с палладием и мезопористых оксидных материалов были разработаны удобные методы синтеза и наработаны композиты 2-х типов. К первому типу относятся инкапсулированные в матрицу носителя азольные комплексы Pd(II) 3d•PdCl2@MO2 и 8b•PdCl2@MO2, ко второму типу относятся наночастицы палладия, нанесенные на модифицированный 1,2-азольным лигандом силикагель, PdNP/3d@SiO2. Композиты 1-го типа легко превращаются в композиты 2-го типа при действии восстановителей. Например, композит из комплекса 3d•PdCl2 и силикагеля, 3d•PdCl2@SiO2, при взаимодействии с боргидридом натрия в среде этилового спирта при комнатной температуре в течение 10 мин превращается в светло-серый материал, содержащий по данным анализа палладий (0.1 ммоль/г) и лиганд 3d (0.1 ммоль/г). Т.е. восстановленный композит похож по составу на образец PdNP/3d@SiO2, но содержит меньшее количество 1,2-азола. По данным ПЭМ размер получившихся при восстановлении наночастиц палладия составил 2-5 нм. Как будет показано ниже, подобное образование нанокластеров палладия происходит in situ в ходе реакций кросс-сочетания с участием L•PdCl2@MO2 и далее в каталитическом процессе принимает участие композит, аналогичный PdNP/L@SiO2. 3. Нанесение азольных комплексов палладия на хроматографические Al2O3 и SiO2 Данные, полученные нами ранее на заключительном этапе проекте РФФИ 11-08-00353-а по эффективному катализу реакций кросс-сочетания Na2PdCl4, гетерогенизированным на доступной Al2O3 для хроматографии, побудили нас испытать сорбент этого типа для нанесения азольных лигандов и палладия. В качестве носителя была выбрана доступная окись алюминия для хроматографии с размером зерен 0.063-0.2 мм и диаметром пор 6 нм [Merck, Al2O3 60, active basic (activity stage I), 135-162 м2/g]. Процесс нанесения азольного лиганда 3d проводили из раствора при 20 оС методом пропитки по следующей методике: к 1 г оксида алюминия прибавили 1 мл 0.1 М раствора 3d в метаноле (0.0238 г, 0.1 ммоль), полученную суспензию аккуратно перемешивали на воздухе до полного испарения растворителя. Затем к модифицированному азолом носителю прибавили 1 мл (0.1 ммоль) 0.1 М раствора Na2PdCl4 в MeOH. Цвет смеси в течение 2-3 мин изменился с темно-коричневого на светло-желтый. Смесь перемешивали на воздухе до полного испарения растворителя (35-40 мин), затем сушили на воздухе при 80 оС в течение 1 ч. Выход 3d•PdCl2/Al2O3 составил 1.042 г (~100 %). По данным атомно-абсорбционной спектроскопии образец содержит 1 вес% Pd (0.1 ммоль/г). Исследование 3d•PdCl2/Al2O3 методом рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (РФЭС) показало наличие окисленной формы палладия. Разработанная 2-х стадийная методика гетерогенизации азольных комплексов палладия на хроматографический Al2O3 была испытана также на силикагеле. Для модификации был выбран мезопористый SiO2 марки Davisil® (0.035-0.070 мм, Sуд. ~300 м2/г, Dпор 15 нм, Vпор 1.15 см3/г). В качестве модификатора использовали лиганд 8b. Выход материала 8b•PdCl2/SiO2 составил 1.042 г (~100 %). По данным атомно-абсорбционной спектроскопии образец содержит 1 вес% Pd (0.1 ммоль/г). Создание многоразовых гетерогенных катализаторов с высокой активностью на основе 1,2-азольных комплексов палладия и углеродных носителей для реакций кросс-сочетания Первоначально мы планировали осуществить разработку методов иммобилизации 1,2-азольных комплексов палладия на углеродные нанотрубки, нановолокна, терморасширенный графит и активированный уголь. Однако результаты предварительных исследований в рамках совместного проекта РФФИ с украинской группой (грант 13-08-90409-Укр-ф_а) по нанесению нанодисперсного палладия на углеродную ткань (УТ), выпускаемую промышленно в больших объемах и поэтому очень дещевую, побудили нас из практических соображений изучить именно этот углеродный носитель. Из большого ассортимента УТ мы выбрали образец ткани “Бусофит Т-055” производства CПО «Химволокно» (г. Светлогорск, Беларусь), используемой в качестве материала фильтров для очистки промышленных стоков от примесей органических веществ и обладающей высокой сорбционной емкостью. Бусофит обладает высокой прочностью, устойчив к истиранию и имеет удельную поверхность более 1000 м2/г. Однако этот носитель является микропористым, и для облегчения процессов массо-обмена во время катализа он был дополнительно подвергнут активации действием концентрированной щелочи при нагревании. Процесс нанесения азольного лиганда 3d и палладия проводили методом пропитки по следующей методике: к 1 г УТ, разрезанной на кусочки (5х5 мм), прибавили 1 мл 0.1 М раствора азола 3d в метаноле (0.0238 г, 0.1 ммоль). Увлажненную ткань сначала высушили при комнатной температуре на воздухе (~30 мин), затем при 80 оС в течение 1 ч. После этого к модифицированному азолом носителю прибавили 1 мл (0.1 ммоль) 0.1 М раствора Na2PdCl4 в метаноле. После высушивания получили 1.041 г (~100 %) 3d•PdCl2/УТ. По данным атомно-абсорбционной спектроскопии образец содержит 1 вес% Pd (0.1 ммоль/г). Исследование 3d•PdCl2/УТ методом рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (РФЭС) показало наличие окисленной формы палладия. Следует отметить, что разработанный метод с использованием минимального объема пропитывающего раствора одинаково хорошо работает не только в случае углеродной ткани, но и углеродных нанотрубок, нановолокон и активированного угля. Испытание полученных в российской и белорусской группах гетерогенных палладиевых нанокатализаторов в реакциях кросс-сочетания, арилирования олефинов и ацетиленов в водных средах Испытания каталитической активности полученных композитов L•PdCl2@MO2, 8b•PdCl2/SiO2, 3d•PdCl2/Al2O3, PdNP/3d@SiO2 и 3d•PdCl2/УТ проверка возможности их многократного использования проводились в реакциях Сузуки, Хека и Соногаширы. Для корректности сравнения эффективности 1,2-азольного лиганда в гомогенном и гетерогенном катализе для каждого процесса были выбраны одинаковые модельные реакции и идентичные условия их проведения. Реакция Сузуки В качестве модельной реакций Сузуки, как и в гомогенном варианте катализа (см. табл. 2), была выбрана реакция 4-метоксифенилборной кислоты с 3-бромбензойной кислотой. Испытания оксидных и углеродных композитов (0.1 мол% Pd) проводили в водной среде без добавок органического растворителя при температуре 100 оС при использовании карбоната калия в качестве основания. В этих условиях 3-бромбензойная кислота под действием основания быстро превращается в соль, и в реакцию кросс-сочетания вступает 3-бромбензоат калия. Все изученные реакции осуществлялись на воздухе в отсутствие инертной атмосферы. Полученные результаты испытаний представлены в табл. 5. Прежде всего, необходимо отметить, что испытанные образцы, как на основе азольных комплексов палладия, так и наночастиц палладия, проявляют очень высокую активность: все реакции завершались в данных условиях за 15 мин (продолжительность реакции не оптимизировалась!) с образованием целевого продукта кросс-сочетания с высоким выходом. В ходе реакций с участием инкапсулированных и нанесенных комплексов палладия уже на 1-м рецикле первоначально практически бесцветные образцы L•PdCl2@MO2, 8b•PdCl2/SiO2 и 3d•PdCl2/Al2O3 постепенно темнели и преврашались в серые порошки, внешне похожие на образец на основе наночастиц палладия PdNP/3d@SiO2. Разработанные гетерогенные катализаторы на основе азольных лигандов оказались пригодными для многократного использования. Регенерацию катализаторов проводили путем центрифугирования реакционных смесей и 2-х кратной промывкой катализатора водой и спиртом. Как видно из полученных данных (табл. 5), активность катализаторов после 10-ти рециклов остается на одном уровне. Анализ реакционной смеси методом атомно-абсорбционной спектроскопии после завершения реакции и отделения катализатора центрифугированием или фильтрованием не выявил в растворе наличия палладия в диапазоне 1 м.д. (в пределах чувствительности метода). Этот результат косвенно указывает на то, что в ходе каталитического процесса необратимой смывки переходного металла с твердого носителя в раствор не происходит. При использовании традиционных гетерогенных катализаторов процесс смывки очень заметен, и количество палладия в растворе после завершения реакции нередко превышает 20 мд. Возможно, что в случае мезопористых носителей с инкасулированными и нанесенными азольными комплексами палладия процесс перехода палладия в раствор, участие в каталитическом цикле кросс-сочетания и его последующее осаждение на подложку (по азольным центрам) происходят обратимо. Поскольку азольные лиганды удерживаются в порах оксидного носителя достаточно прочно, то изменения количества центров кристаллизации (“зародышей”) по ходу реакций не происходит и размер кластеров меняется незначительно (см. ниже данные ПЭМ). Можно предположить, что именно поэтому активность разработанных каталитических композитов не меняется даже после 10 рециклов. Сравнение сопоставимых данных по гомогенному и гетерогенному катализу (табл. 2 и 5) косвенно подтверждает предположение о квазигетерогенном характере новых катализаторов. Таблица 5. Данные по многократному использованию L•PdCl2@MO2, 8b•PdCl2/SiO2, 3d•PdCl2/Al2O3, PdNP/3d@SiO2 и 3d•PdCl2/УТ (0.1 мол% Pd) в реакции Сузуки 4-MeOC6H4B(OH)2 c 3-бромбензойной кислотойа Рецикл 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ʺPdʺ Выход б, % 3d•PdCl2@SiO2 93 94 91 92 97 93 93 96 95 93 8b•PdCl2@SiO2 96 92 94 95 94 96 96 94 94 95 3d•PdCl2@TiO2 91 94 96 96 94 94 92 95 98 96 8b•PdCl2@TiO2 94 94 95 96 97 98 97 96 92 94 PdNP/3d@SiO2 97 94 93 94 95 96 99 94 96 98 3d•PdCl2/Al2O3 95 97 92 93 96 97 95 95 97 96 8b•PdCl2/SiO2 92 96 92 93 94 92 93 95 93 94 3d•PdCl2/УТ 95 96 97 97 98 97 97 95 93 96 а 1 ммоль Ar-Br, 1.2 ммоля Ar′B(OH)2, 2.5 ммоля K2CO3, 5 мл воды, 100 оC, 15 мин. б Препаративные выходы (выходы по данным 1H ЯМР спектроскопии ~100%). В заключение этого раздела следует отметить, что некоторые из полученных катализаторов проявляют высокую активность даже без нагревания. Например, в присутствии 3d•PdCl2@SiO2 (1 мол% Pd) модельная реакция завершается за 20 мин при комнатной температуре в среде 50% водного метанола с количественным выходом. Реакция Хека В качестве модельной также, как и при гомогенном катализе (см. табл. 3), была использована реакция Хека 3-бромбензойной кислоты с акриловой кислотой. Испытания композитов 3d•PdCl2@SiO2, 8b•PdCl2@TiO2, 3d•PdCl2/Al2O3, 3d•PdCl2/УТ и PdNP/3d @SiO2 (0.1 мол% Pd) проводили в водной среде без добавок органического растворителя при температуре 100 оС при использовании K2CO3 как основания. В этих условиях 3-бромбензойная и акриловая кислоты под действием основания быстро превращается в соответствующие соли, и в реакцию кросс-сочетания вступают 3-бромбензоат и акрилат калия. Во всех опытах, за исключением композита PdNP/3d @SiO2, на первом рецикле использовались добавки промотора, формиата натрия. Как и при гомогенном катализе его роль, по-видимому, сводится к восстановлению гетерогенизированных комплексов Pd(II) в комплексы Pd(0), которые и начинают каталитический цикл. Все изученные реакции осуществлялись на воздухе в отсутствие инертной атмосферы. Полученные результаты испытаний представлены в табл. 6. Все испытанные образцы, как на основе азольных комплексов палладия, так и наночастиц палладия, проявляют очень высокую каталитическую активность: все реакции завершались в данных условиях за 30 мин (продолжительность реакции не оптимизировалась) с образованием целевого продукта кросс-сочетания с высоким выходом. В ходе реакций с участием инкапсулированных комплексов палладия, как и в реакции Сузуки, уже на 1-м рецикле первоначально практически бесцветные образцы L•PdCl2@MO2 постепенно темнели и превращались в серые порошки, внешне похожие на образец на основе наночастиц палладия PdNP/L2@SiO2. Начиная со 2 рецикла, добавки формиата натрия не требовались. Из сравнения данных по гомогенному и гетерогенному катализу (ср. табл. 3 и 6) можно сделать вывод, что гетерогенизация комплексов и в этом случае не привела к ожидаемому падению активности. Гетерогенные катализаторы оказалось возможным использовать многократно без потери каталитической эффективности. Регенерацию катализаторов проводили путем центрифугирования реакционных смесей и 2-х кратной промывкой катализатора водой и спиртом. Как видно из полученных данных (табл. 6), активность катализаторов после 10-ти рециклов остается на одном уровне. Таблица 6. Данные по многократному использованию L•PdCl2@MO2, 8b•PdCl2/SiO2, 3d•PdCl2/Al2O3, PdNP/3d@SiO2 и 3d•PdCl2/УТ (0.1 мол% Pd) в реакции Хека 3-бромбензойной кислоты с акриловой кислотойа Рецикл 1в 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ʺPdʺ Выход б, % 3d•PdCl2@SiO2 94 92 95 97 98 97 97 96 94 95 8b•PdCl2@TiO2 94 96 94 93 95 97 95 92 94 93 3d•PdCl2/Al2O3 96 91 94 95 95 96 99 96 92 97 3d•PdCl2/УТ 94 93 93 95 98 96 96 98 93 97 PdNP/3d@SiO2г 93 95 97 97 94 94 97 95 94 92 а Ar-Br (1 ммоль), CH2=CHCO2H (1.2 ммоль), K2CO3 (2.5 ммоль), 5 мл H2O. б Препаративный выход (по данным 1Н ЯМР выход 99-100%). в В присутствии 1 мол% HCO2Na. г В отсутствие HCO2Na. Реакция Соногаширы После того, как были получены данные по очень высокой эффективности новых каталитических систем в реакциях Сузуки и Хека, сомнений в результатах испытаний в реакции Соногаширы, в общем то, не было. Дело в том, что среди этих трех реакций кросс-сочетания реакция Хека, как правило, при прочих равных условиях протекает с наименьшей скоростью, и ее продолжительность составляет от нескольких часов до нескольких суток при температурах 120-140 оС. Действительно, модельная реакция Соногаширы фенилацетилена с 4-бромбензойными кислотами при катализе новыми композитами (0.1 мол% Pd) в присутствии 1 мол% иодида серебра гладко протекает в кипящей воде на воздухе. В качестве основания используется комбинация K2CO3 и 20 мол% трибутиламина. В этих условиях реакция завершалась за 20 мин с практически количественным выходом 4-(фенилэтинил)бензойной кислоты. При этом, как и в других процессах кросс-сочетания, активность гетерогенных катализаторов не менялась после 10 рециклов (табл. 7). После первого рецикла композиты L•PdCl2@MO2 также окрашиваются в серый цвет, обусловленный восстановлением Pd(II) и образованием наночастиц палладия. Таблица 7. Данные по многократному использованию L•PdCl2@MO2, 8b•PdCl2/SiO2, 3d•PdCl2/Al2O3, PdNP/3d@SiO2 и 3d•PdCl2/УТ (0.1 мол% Pd) в реакции Соногаширы 3-бромбензойной кислоты с фенилацетиленома Рецикл 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ʺPdʺ Выход б, % 3d•PdCl2@SiO2 97 96 95 96 95 96 98 97 98 97 8b•PdCl2@TiO2 91 94 93 96 92 97 94 95 93 96 3d•PdCl2/Al2O3 92 93 95 95 97 94 94 95 96 94 3d•PdCl2/УТ 93 95 96 94 97 94 97 98 95 96 PdNP/3d@SiO2 95 92 92 97 95 95 95 93 94 96 а Ar-Br (1 ммоль), PhC≡CH (1.2 ммоль), 1 мол%AgI, K2CO3 (2.5 ммоль), Bu3N (0.2 ммоль), 5 мл H2O. б Препаративный выход (по данным 1Н ЯМР выход 99-100%). Из сопоставления данных по катализу азольными комплексами палладия (таб. 1-3) и гетерогенными композитами на их основе (таб. 2-7 в реакциях Сузуки, Хека и Соногаширы видно, что активности этих катализаторов очень близки. Обычно гетерогенизация комплекса переходного металла на поверхности твердого носителя по совершенно понятным причинам приводит к заметному снижению каталитической активности (Chem. Rev., 107, 133, 2007). Следует, однако, отметить, что в литературе имеются несколько примеров заметного увеличения каталитической активности при включении катализатора в матрицу носителя золь-гель методом (Curr. Org. Chem., 8, 185, 2004). Недавно нами было показано, что включение совершенно инертных в катализе 1,2,4-триазольных комплексов палладия в матрицу силикагеля приводит к получению очень активных катализаторов (отчет по гранту РФФИ 11-08-00353_а). Адаптация новых гетерогенных катализаторов к водным средам на примере реакций Сузуки, Хека и Соногаширы. Как было показано на примере модельных реакций, новые гетерогенные катализаторы совершенно устойчивы и выдерживают нагревание в водной среде в течение 10 рециклов. В этом разделе работы планировалось оптимизировать полученные на модельных реакциях данные для получения практически важных соединений в условиях, позволяющих сократить количество нежелательных отходов, отказаться от использования органических растворителей в качестве реакционной среды и тем самым уменьшить вредное воздействие на природу при масштабном применении реакций кросс-сочетания. Поскольку все разработанные каталитические композиты продемонстрировали одинаково высокую эффективность, то при выборе для этих целей катализатора мы исходили из доступности азольных лигандов, стоимости оксидного материала носителя и технологичности его синтеза. По этим критериям в качестве объекта испытаний был выбран композит 3d•PdCl2@SiO2 на основе оксима 5-(1-нафтил)изоксазол-3-карбальдегида (3d) и мезопористого силикагеля, получаемого по разработанному нами модифицированному золь-гель методу. Тестирование композита проводилось на трех реакциях кросс-сочетания с целью синтеза соединений, имеющих практическое значение, а также дополнительной оптимизации каталитической системы с привлечением “проблемных” субстратов. Реакция Сузуки Проблемными в реакции Сузуки являются, как отмечалось выше, арилборные кислоты, склонные к протодеборированию. В результате часть арилборной кислоты подвергается гидролизу с образованием соответствующего арена, т.е. расходуется нецелевым образом. Как правило, снижение температуры проведения реакции позволяет уменьшить этот процесс до минимума. По этой причине разработка для реакции Сузуки каталитических систем, работающих при невысокой температуре, а оптимально, при комнатной температуре, является в настоящее время очень актуальной задачей. (JACS, 130, 6686, 2008; Chem. Sci., 4, 916, 2013). Однако при невысокой температуре большинство арилборных кислот плохо растворимы в воде даже в присутствии оснований средней силы (карбонаты и фосфаты щелочных металлов), а применение сильных оснований – щелочей, при наличии в субстратах чувствительных функциональных групп нежелательно. По этой причине была предпринята попытка замены воды на водно-органический растворитель, при этом мы ориентировались на растворитель, минимально отличающийся по составу от молекулы воды. Таким растворителем, очевидно, является метанол. Оказалось, что в смеси вода-метанол (1:1 по объему) при комнатной температуре хорошо растворимы все компоненты реакционной смеси – арилгалогенид, арилборная кислота и карбонат калия. Температура кипения такой смеси составляет ~ 70 oC. При этой температуре при катализе 3d•PdCl2@SiO2 (0.1 мол% Pd) модельная реакция Сузуки 4-метоксифенилборной кислоты с 3-бромбензойной кислотой завершалась за 1-2 мин с образованием продукта кросс-сочетания с количественным выходом. Такой мощный эффект активации по сравнению с проведением реакции в воде (100 oC, 15 мин) побудил нас провести испытания катализатора при комнатной температуре. Тот факт, что реакция протекала при комнатной температуре особого удивления не вызвал, в литературе известно несколько примеров эффективного проведения реакции Сузуки на гетерогенном катализаторе при невысоких температурах [J. Phys. Chem. C, 115, 15772, 2011; Pd-nanoparticles @porous SiO2 yolk-shell, катализатор типа “желток в оболочке” (не ядро-оболочка); 0.1 мол% Pd, ДМФА-вода (20:1), 20 oC, 6 ч, 100%]. Необычной оказалась продолжительность процесса кросс-сочетания на 3d•PdCl2@SiO2 (0.1 мол% Pd) – всего 20 мин. Регенерированный катализатор был использован повторно в синтезах 5-арилсалициловых кислот и их гетероциклических аналогов из соответсвующих арилбромидов и арилборных кислот. Полученные результаты представлены на схеме 6. Среди синтезированных биарилов и гетероаналогов арилированные салициловые кислоты, тиофены и фураны. Схема 6. Катализ реакции Сузуки композитом 3d•PdCl2@SiO2 при комнатной температуре. Так, из 2,4-дифторфенилборной кислоты и 5-бромсалициловой кислоты с при катализе регенерированным 2@SiO2 (0.1 мол% Pd) с количественным выходом была получена 2',4'-дифтор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота– дифлузинал – нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПЛС) с анальгетическим и жаропонижающим действием значительно более эффективное, чем аспирин. Сравнение разработанного метода синтеза с ранее описанным будет представлено ниже (см. раздел 3.8). 2',4'-Дифтор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота, дифлунизал: 20 мин, 0.50 г (~100%). Бесцветные кристаллы, т.пл. 213.4°C (лит.т.пл. 211-212°C). 1H NMR (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7.91 (с, 1H), 7.66 (д, J = 8.09 Гц, 1H), 7.56 (дд, J = 8.82, 15.44 Гц, 1H), 7.33 (ддд, J = 2.20, 9.93, 9.93 Hz, 1H), 7.16 (ддд, J = 2.20, 8.09, 8.09 Гц, 1H), 7.06 (д, J = 8.82 Hz, 1H). 13C NMR (100 МГц, ДМСО-d6): δ 171.6, 161.8 (дд, JC-F = 12.48, 224.72 Гц), 160.7, 158.9 (дд, JC-F = 12.48, 226.10 Гц), 135.8 (д, JC-F = 2.77 Гц), 131.5 (дд, JC-F = 4.16, 9.71 Гц), 130.3 (д, JC-F = 2.77 Гц) 125.1, 123.7 (д.д., JC-F = 4.16, 12.48 Гц), 117.6, 113.2, 112.1 (д.д., JC-F = 2.77, 20.81 Гц), 105.1 (д.д., J = 26.35, 26.35 Гц). Реакция Хека Высокая каталитическая активность композита 2@SiO2 в водном метаноле позволила значительно интенсифицировать процесс кросс-сочетания и в реакции Хека арилбромидов с акриловой кислотой, бутилакрилатом и стиролом. Все представленные на рис. 7 синтезы выполнены на одной порции катализатора после регенерации. В отличие от процесса в воде, в данном случае для активации катализатора при первом использовании добавки формиата натрия не требуются. Роль активатора-восстановителя в этих условиях выполняет метанол. Схема. 7. Катализ реакции Хека композитом 3d•PdCl2@SiO2 в водном метаноле. Характеристике полученных продуктов арилирования представлены ниже. 2-Гидрокси-5-[(E)-2-карбоксивинил]бензойная кислота. 20 мин, 0.40 г (98%). Белый кристаллический порошок, т.пл. 275-277 оС (лит.т.пл. 279 оС ). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 6.37 (д, J = 15.9 Гц, 1H,) , 6.96 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.53 (д, J = 15.9 Гц, 1H), 7.84 (д.д., J = 8.8 Гц, J = 2.3 Гц, 1H), 7.99 (д, J = 2.0 Гц, 1H), 12.11 (уш.с, 2H). ДМСО -d6): δ 3.76 (с, 3H), 6.36 (д, J = 15.9 Гц, 1H), 6.94 (д, J = 8.6 Гц, 2H), 7.55 (д, J = 16.2 Гц, 1H), 7.60 (д, J = 8.8 Гц, 2H), 12.22 (уш.с, 1H). (2E)-3-(4-Нитрофенил)акриловая кислота, н-бутиловый эфир. 20 мин, 0.58 г (96%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 0.97 (т, J = 7.4 Гц, 3H), 1.38-1.51 (м, 2H), 1.66-1.75 (м, 2H), 4.24 (т, J = 6.7 Гц, 2H), 6.56 (д, J = 16.1 Гц, 1H), 7.67 (д, J = 8.7 Гц, 2H); 7.70 (д, J =15.7 Гц, 1H), 8.25 (д, J = 8.7 Гц, 2H). 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ 13.9, 19.3, 30.9, 65.1, 122.8, 124.3, 128.8, 140.8, 141.7, 148.7, 166.3. (Е)-5-Стирилпиридин-2-амин. 20 мин, 0.37 г (95%) Т.пл.. 199-200 оС. Найдено, %: С, 79.72; Н, 6.23; N, 13.98. СIЗН12N2: С, 79.59; Н, 6.12; N, 14.29. 1H ЯМР (400 МГц, Me2CO-d6): δ 5.56 (с, 2Н), 6.57 (д, 1Н), 7.00 (д, J = 16.6 Гц, 1Н), , 7.11 (д, J = 16,5 Гц, 1Н), 7.20-7.52 (т, 5Н), 7.73 (д.д., J = 8.8 Гц, J = 2.4 Гц, 1Н), 8.12 (d, J = 2.4 Гц, 1Н). Реакция Соногаширы Проведение каталитического процесса в водном метаноле позволило значительно интенсифицировать и реакцию Соногаширы. В присутствии 3d•PdCl2@SiO2 (0.1 мол% Pd) и 1 мол% AgI реакции фенилацетилена или пропаргилового спирта с арилбромидами завершались при комнатной температуре в течение 30 мин с высоким выходом целевых продуктов арилирования (схема 8). Все реакции проводились на образце катализатора, регенерированного из реакции Хека. Обычно, даже в условиях гомогенного катализа и в присутствии значительно большего количества палладиевого катализатора, реакция Соногаширы с участием арилбромидов протекает при более высокой температуре за существенно больший промежуток времени. Для точности следует отметить, что регенерированный образец катализатора во всех реакциях Сузуки, Хека и Соногаширы представляет собой не 3d•PdCl2@SiO2 с инкапсулированным азольным комплексом палладия(II), а его восстановленную форму, похожую на композит с наночастицами палладия - PdNP/3d@SiO2. Схема 8. Катализ реакции Соногаширы регенерированным из реакции Хека композитом 2@SiO2 при комнатной температуре. Методика выделения продуктов благодаря высоким выходам и отсутствию побочных продуктов во всех типах реакций кросс-сочетания реакций очень проста. В случае целевых продуктов с карбоксильной группой (замещенные бензойные кислоты и гетероаналоги) из реакционной смеси на роторном испарителе в замкнутом режиме удаляют растворитель (50% водный метанол), который может быть использован повторно. К остатку прибавляют воду, нагревают до 60-70 оС, гетерогенный катализатор отфильтровывают, к фильтрату прибавляют 10-15 об% спирта, нагревают практически до кипения и медленно подкисляют 5 % HCl до рН 2-3 при перемешивании. В этих условиях образуются кристаллические, хорошо фильтрующиеся осадки соответствующих кислот. Таким образом, без дорогостоящей хроматографии и даже перекристаллизации получаются аналитически чистые образцы. Для выделения всех остальных типов целевых продуктов после регенерации растворителя к остатку прибавляют насыщенный солевой раствор и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат сульфатом натрия и фильтруют через небольшой слой силикагеля. Растворитель удаляют на роторном испарителе в замкнутом режиме (этилацетат регенерируется на 92-96%), остаток, в случае необходимости, кристаллизуют из минимального количества подходящего растворителя (обычно спирта). Чистота получаемых целевых соединений, получаемых в количестве 0.2 – 10 г, составляла 98-99%. Таким образом, на основе 1,2-азольного комплекса палладия 3d•PdCl2@SiO2 [3d - оксим 5-(1-нафтил)изоксазол-3-карбальдегида] с силикагелем разработан гетерогенный катализатор 3d•PdCl2@SiO2. На 3-х основных типах реакций кросс-сочетания с привлечением достаточно широкого круга арилгалогенидов, арилборных кислот, терминальных олефинов и ацетиленов показано, что новый композит очень активен и достаточно универсален в качестве высокоэффективного и многоразового катализатора процессов образования связи углерод-углерод. Изучение строения полученных гибридных нанокомпозитов физико-химическими методами. Состав полученных композитов определяли с помощью элементного анализа и атомно-абсорбционной спектроскопии. поверхностные характеристики и морфологию – методом БЭТ и электронной микроскопии. Содержание палладия составило примерно 0.1 ммоль/г (1 вес% Pd), 1,2-азольного лиганда – 0.1(0.3) ммоль/г. Новый материал представляет собой, по сути, неорганическую губку с наноразмерными порами, огромной поверхностью и равномерно инкапсулированным комплексом палладия. Поверхностные характеристики синтезированных каталитических композитов PdNP/L2@SiO2 и 3d(8b)•PdCl2@SiO2 - удельная площадь поверхности (по методу БЭТ), размер и объём пор (по методу БДХ), получены из изотерм адсорбции азота при 77К с помощью анализатора поверхности Quantachrome NOVA 4200e. Полученные данные представлены в табл. 8. Из этих данных видно, что композиты 3d@SiO2 и 3d(8b)•PdCl2@SiO2 представляют собой высокопористые материалы с большой удельной поверхностью и диаметром мезопор от 6 до 12 нм. Размер пор уменьшается примерно в 2 раза при увеличении количества катализатора гелеобразования NH4F в 3 раза. Таблица 8. Поверхностные характеристики композитов 3d@SiO2, PdNP/3d@SiO2 и 3d(8b)•PdCl2@SiO2 после высушивания в микроволновой печи, 850 вт, 10 мин. Исследование морфологии образцов методом сканирующей электронной микроскопии (СЭМ) подтверждает их пористый характер (рис. 1). Новые композиты представляет собой, по сути, неорганические губки с наноразмерными порами, огромной поверхностью и равномерно инкапсулированными комплексом палладия. Размер и морфологию наночастиц палладия определяли методом просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). На рис. 2 представлена микрофотография образца PdNP/3d@SiO2 на основе нанокластеров палладия до применения его в катализе. Из полученных данных видно, что по поверхности носителя достаточно равномерно распределены ноночастицы палладия (более темные области) размером 2-5 нм. После 10 рециклов в реакции Сузуки размер (2-5 нм) наночастиц палладия практически не изменился, но наметился процесс их агрегации (рис. 3). На микрофотографии образца на основе азольного комплекса палладия 3d•PdCl2@SiO2 после 10 рециклов в реакции Сузуки наблюдается аналогичная картина – размеры нанокластеров палладия находятся в пределах 2-5 нм без заметной агрегации (рис. 4). Кроме того, анализ образцов PdNP/3d@SiO2 и 3d•PdCl2@SiO2, каждый из которых был использован 10 раз в катализе, методом атомно-абсорбционной спектроскопии показал, что суммарная потеря палладия за счет смывки в реакционную смесь не превышает 1%. Рис. 1. СЭМ микрофотография композита 3d@SiO2 до измельчения. Рис.2. ПЭМ микрофотография композита PdNP/3d@SiO2 до применения в катализе. Таким образом, сохранение высокой каталитической активности разработанных гетерогенных катализаторов при многократном использовании может быть обусловлено устойчивостью морфологии наночастиц палладия на данном типе носителей и практически отсутствием смывки металла в раствор. Представляется также интересным изучить изменение поверхностных характеристик носителя (удельная поверхность, размер пор) после повторных рециклов. Рис.3. ПЭМ микрофотография композита PdNP/3d@SiO2 после 10 рециклов в реакции Сузуки (табл. 5). Рис.4. ПЭМ микрофотография композита 3d•PdCl2@SiO2после 10 рециклов в реакции Сузуки (табл. 5). Таким образом, выполненное совместное исследование позволило на основе азольных лигандов разработать несколько типов новых гомогенных и многоразовых гетерогенных катализаторов, которые показали высокую эффективность в реакциях кросс-сочетания с привлечением широкого круга арилгалогенидов, арилборных кислот, терминальных олефинов и ацетиленов, включая гетероциклические аналоги. Полученные фундаментальные данные могут быть использованы в экономичных и экологически безопасных технологиях тонкого органического синтеза. 3.7. Степень новизны полученных результатов Все результаты являются новыми. На основе 1,2-азольных гетероциклов разработаны гомогенные и гетерогенные палладиевые катализаторы для процессов кросс-сочетания. Новые катализаторы характеризуются высочайшей каталитической активностью, возможностью многократного использования и способностью эффективно вести катализ в водных средах. Исследованы дизайн и синтез 1,2-азольных лигандов, их комплексов с Pd(II), методы нековалентной функционализации азолами мезопористых оксидов [MO2, M = Si или Ti], способы нанесения Pd(II) и Pd(0) (Pd nanoparticles) на полученные гибридные носители. Гетерогенные катализаторы на их основе могут быть использованы многократно – до 10 раз в реакции каждого типа без потери активности. 3.8. Сопоставление полученных результатов с мировым уровнем Полученные в проекте результаты по созданию новых эффективных гомогенных и многоразовых гетерогенных катализаторов реакций кросс-сочетания, комплексное изучение их каталитической активности на различных типах реакций кросс-сочетания, данные по их использованию на достаточно широком круге субстратов, разработка методик проведения каталитических реакций в водных средах, проверка эффективности созданных каталитических систем на реальных практически важных объектах - все это отвечает современному уровню исследований в области катализа органических реакций. Разработанные очень простые решения (без специальной модификации катализатора гидрофильными группами) для проведения каталитических процессов в водно-спиртовых средах и воде - самом экологически безопасном растворителе, аналогов на данный момент не имеют. Так, упоминавшийся выше лекарственный препарат дифлунизал (2',4'-дифтор-4-гидрокси-[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота) получен количественно (водный метанол, 20 оС, 20 мин) на воздухе из 5-бромсалициловой кислоты и 2,4-дифторфенилборной кислоты при катализе разработанным в проекте гетерогенном катализаторе 3d•PdCl2@SiO2 (0.1 мол% Pd). Аналогичный процесс получения этого соединения из 5-бромсалициловой кислоты описан в (J. Org. Chem, 69, 7919, 2004). Реакция проводилась в воде в строго инертной атмосфере при гомогенном катализе комплексом палладия (2 мол%) с гидрофильным фосфиновым лигандом t-Bu-Amphos [2-(ди-трет-бутилфосфино)-этил-N,N,N-триметиламмоний хлорид] и завершалась при комнатной температуре за 8 ч, давая целевой продукт с выходом 95%. Ниже в табл. 9 представлены некоторые литературные данные по гетерогенному катализу реакции Сузуки. Ни один из этих катализаторов не работает при комнатной температуре в водных средах и по эффективности не может сравниться с разработанными в проекте катализаторами. Как отмечалось выше, очень проблемными для реакции Сузуки вследствие легкости протодеборирования являются гетероарилборные кислоты (2-фурил-, 2-тиенилборная кислоты и т.п.). Нами разработаны очень эффективные методики кросс-сочетания с участием этих объектов на гетерогенном многоразовом катализаторе 3d•PdCl2@SiO2 (0.1 мол% Pd, 20 оС, 20 мин, 94-100%) в водном метаноле при комнатной температуре (см. данные на схеме 6). Таблица 9. Сравнение литературных данных по эффективности некоторых гетерогенных катализаторов в реакции Сузуки. [11] J. Indust. Engin. Chem. 16 (2010) 220–223 [12] Aust. J. Chem. 61(2008) 610. [44] Appl. Catal. Gen. 236 (2002) 179. [45] J. Mol. Catal. A: Chem. 280 (2008) 20. [46] J. Mol. Catal. A: Chem. 306 (2009) 97. [47] Tetrahedron 62 (2006) 2922. Как отмечалось выше, очень проблемными для реакции Сузуки вследствие легкости протодеборирования являются гетероарилборные кислоты (2-фурил-, 2-тиенилборная кислоты и т.п.). Нами разработаны очень эффективные методики кросс-сочетания с участием этих объектов на гетерогенном многоразовом катализаторе 3d•PdCl2@SiO2 (0.1 мол% Pd, 20 оС, 20 мин, 94-98%) в водном метаноле при комнатной температуре (см. данные на рис. 6). Недавно для решения этой проблемы предложены гомогенные одноразовые прекатализаторы на основе монолигандых палладациклов 2-фенилэтанамина и [1,1'-бифенил]-2-амина с фосфиновым лигандом XPhos (2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил) (JACS, , 130, 6686, 2008; Chem. Sci., 4, 916, 2013). Полученные прекатализаторы позволяют проводить реакции с проблемными арилборными кислотами при комнатной температуре или при незначительном нагревании (2 мол% Pd, ТГФ-H2O, K3PO4, 20-40 оС, 30 мин, 89-95%). Однако, несмотря на высокие выходы, мягкие условия и небольшую длительность реакций, в целом процесс менее эффективен и экономичен, поскольку требует существенно большего количества палладия, дорогостоящего фосфина (стоимость этого лиганда превышает 100 Евро за 1 г) и крайне токсичного тетрагидрофурана. 3.9. Методы и подходы, использованные в ходе выполнения проекта Для разработки общей методологии проведения гомогенных и гетерогенных каталитических реакций в воде и водных средах были использованы следующие подходы и методы: осуществлен дизайн и разработаны методы синтеза 1,2-азольных лигандов и их комплексов с палладием; синтезированные комплексы испытаны в качестве катализаторов в модельных реакциях кросс-сочетания; разработан эффективный способ получения мезопористых оксидных носителей, модифицированных азольными лигандами; разработан удобный метод инкапсулирования азольных комплексов палладия в мезопористые оксиды кремния, алюминия и титана, включая обычные хроматографические материалы; разработана общая методика проведения реакций в водных и водно-спиртовых средах в условиях гомогенного и гетерогенного катализа; за счет применения эффективного катализатора гелеобразования и микроволнового облучения интенсифицирован золь-гель метод синтеза высокопористого силикагеля и оксида титана с инкапсулированными азольными лигандами или комплексами палладия; на основе азольного комплекса палладия разработан эффективный и достаточно универсальный многоразовый гетерогенный катализатор для реакций кросс-сочетания с участием арил- и гетероарилгалогенидов при комнатной температуре. 3.10.1.1. Количество научных работ, опубликованных в ходе выполнения проекта (для итоговых отчетов – за весь отчетный период) 11 3.10.1.2. Из них включенных в перечень ВАК 4 3.10.1.3. Из них включенных в системы цитирования (Web of Science, Chemical Abstracts) 4 3.10.1.4. Из них совместно с зарубежными участниками 11 3.10.2. Количество научных работ, подготовленных в ходе выполнения проекта и принятых к печати в 2013 г. (цифрами) 1 3.11. Участие в научных мероприятиях по тематике проекта, которые проводились при финансовой поддержке Фонда (указать только количество мероприятий – цифрами) 5 3.12. Участие в экспедициях по тематике проекта, которые проводились при финансовой поддержке Фонда 3.13. Финансовые средства, полученные от РФФИ (указать общий объем, в руб. ) 800000 3.14. Адреса (полностью) ресурсов в Интернете, подготовленных авторами по данному проекту 1. Гетерогенные нанокатализаторы с 1,2-азольными лигандами для процессов кросс-сочетания и направленного синтеза полифункциональных органических соединений в водных средах: http://istina.msu.ru/projects/5666980/ 3.15. Библиографический список всех публикаций по проекту за весь период выполнения проекта, предшествующий данному отчету, в порядке значимости: монографии, статьи в научных изданиях, тезисы докладов и материалы съездов, конференций и т. д. (например, к отчету за второй год выполнения проекта - список публикаций за два года, к отчету за третий год выполнения проекта - список за три года) 1. Поткин В.И., Бумагин Н.А., Петкевич С.К., Клецков А.В., Зубенко Ю.С., Голанцов Н.Е., Ливанцов М.В., Белов Д.С., Веселов И.С. Катализаторы на основе комплексов палладия(II) с изоксазолами и изотиазолами для реакции Сузуки. Доклады НАН Беларуси. 2013. Т. 57. № 1, 67-73. 2. Поткин В.И., Бумагин Н.А. Золь-гель активация азол-триазольных комплексов палладия(II) в реакции. Доклады НАН Беларуси. 2013. Т. 57. № 6, 64-70. 3. Н.А. Бумагин, В.И. Поткин, А.В. Клецков, С.К. Петкевич, М.В. Ливанцов, Н.Е. Голанцов, Д.С. Белов, И.С. Веселов. Изоксазол-3-ил(изотиаол-3-ил)-1,2,4-триазолы, тетразолы и 1,3,4-оксадиазолы: синтез, комплексы с палладием, использование в катализе. ХГС. 2013, № 10, 1633-1649. 4. Н.А.Бумагин, В.И.Поткин, А.В.Клецков, С.К. Петкевич, Н.Е.Голанцов, М.В. Ливанцов, Д.С.Белов, И.С.Веселов. 1,2-Азолы в гомогенном и гетерогенном катализе реакций кросс-сочетанияв водных средах. Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: сб. науч. тр. Нац. Акад. Наук Беларуси, Минск, Беларус. Навука, 2013, 337 с., 3-15. 5. N.A. Bumagin, S.K. Petkevich, A.V. Kletskov, M.V. Livantsov, N.E. Golantsov, V.I. Potkin. Isoxazol-3-yl(Isothiazol-3-yl)-1,2,4-Triazoles, Tetrazoles, and -1,3,4-Oxadiazoles: Synthesis, Palladium Complexes, and Catalytic Applications. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2014, 49, 1515-1529. Импакт-фактор 0.634 (2012). 6. В.И. Поткин, Н.А. Бумагин, В.М. Зеленковский, С.К.Петкевич, М.В. Ливанцов, Н.Е. Голанцов, Д.С. Белов, И.С. Веселов. Оксимы 5-(Нафт-1-ил)- и 5-[(1,1’-бифенил)-4-ил]изоксазол-3-карбальдегидов: Синтез, комплексы с палладием, использование в катализе. ЖОХ, 2014, in press. 7. Бумагин Н.А., Поткин В.И., Зверева Т.Д., Петкевич С.К.,Рудаков Д.А., Белов Д.С. Многоразовые палладиевые катализаторы на основе модифицированных 1,2-азолами оксидов кремния и титана. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРИКЛАДНЫЕ ПРОБЛЕМЫ НАУКИ И ОБРАЗОВАНИЯ В 21 ВЕКЕ: сборник научных трудов по материалам Международной заочной научно-практической конференции, Тамбов, 31 января 2012 г. Ч. 4, 163 с, 27-28. 8. Н.А. Бумагин, В.И. Поткин, А.В.Клецков, С.К. Петкевич, М.В. Ливанцов, Н.Е. Голанцов, И.С. Веселов. Эффективные гетерогенные Pd-катализаторы на основе оксидных носителей и 1,2-азольных лигандов для реакции Соногаширы в воде. Тезисы докладов всероссийской научной конференции (с международным участием) “Успехи синтеза и комплексообразования”. 23-27 апреля 2012 г. Ч. 1. Секция “Органическая химия”. М.: РУДН, 2012. 312 с, 202. 9. N.A. Bumagin, V.I. Potkin, S.K. Petkevich, A.V. Kletskov, N.E. Golantsov, M.V. Livantsov. “Green” cross-coupling reactions catalyzed by mesoporous oxides supported 1,2-azole-palladium complexe. Book of Abstracts. International Conference “Catalysis in Organic Synthesis, ICCOS-2012”, September 15-20, 2012. Moscow, Russia, 2012. 405 c, 133. 10. Н.А. Бумагин, В.И. Поткин, А.В. Клецков, С.К. Петкевич, Н.Е. Голанцов, М.В. Ливанцов, Д.С. Белов, И.С. Веселов. 1,2-Азолы в гомогенном и гетерогенном катализе реакций кросс-сочетания в водных средах. Тезисы докладов ХХVI международной научно-технической конференции “РЕАКТИВ-2012”, Минск, 2-4 октября 2012, 145 с, 9. 11. А.В. Клецков, Н.А. Бумагин, В.И. Поткин, С.К. Петкевич, Н.Е. Голанцов, Н.А. Ливанцов. 1,2-Азольные комплексы палладия в каталитическом синтезе фторсодержащих бифенилкарбоновых кислот. Тезисы докладов 9-й Всероссийской Конференции “Химия фтора”, посв. 100-летию со дня рождения академика А.В. Фокина, Россия, Москва, 22-26 октября 2012, 139 с, Р-26. 12. В.И. Поткин, Н.А. Бумагин, А.В.Клецков, С.К. Петкевич, Н.Е.Голанцов, И.С. Веселов. Полифункциональные 1,2-азолы в синтезе биологически активных соединений. Сборник тезисов Первой Российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia-2013), Москва, сентябрь 2013, 284 с., 130. 3.16. Библиографический список совместных публикаций (в соавторстве с зарубежным партнером по проекту) за весь период выполнения проекта, предшествующий данному отчету: монографии и статьи в научных изданиях с указанием импакт-фактора журнала по базе данных Web of Science 1. Поткин В.И., Бумагин Н.А., Петкевич С.К., Клецков А.В., Зубенко Ю.С., Голанцов Н.Е., Ливанцов М.В., Белов Д.С., Веселов И.С. Катализаторы на основе комплексов палладия(II) с изоксазолами и изотиазолами для реакции Сузуки. Доклады НАН Беларуси. 2013. Т. 57. № 1, 67-73. 2. Поткин В.И., Бумагин Н.А. Золь-гель активация азол-триазольных комплексов палладия(II) в реакции. Доклады НАН Беларуси. 2013. Т. 57. № 6, 64-70. 3. Н.А. Бумагин, В.И. Поткин, А.В. Клецков, С.К. Петкевич, М.В. Ливанцов, Н.Е. Голанцов, Д.С. Белов, И.С. Веселов. Изоксазол-3-ил(изотиаол-3-ил)-1,2,4-триазолы, тетразолы и 1,3,4-оксадиазолы: синтез, комплексы с палладием, использование в катализе. ХГС. 2013, № 10, 1633-1649. Импакт-фактор 0.725 (2011), 0.51 (2010), 0.70 (2009). 4. Н.А.Бумагин, В.И.Поткин, А.В.Клецков, С.К. Петкевич, Н.Е.Голанцов, М.В. Ливанцов, Д.С.Белов, И.С.Веселов. 1,2-Азолы в гомогенном и гетерогенном катализе реакций кросс-сочетанияв водных средах. Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: сб. науч. тр. Нац. Акад. Наук Беларуси, Минск, Беларус. Навука, 2013, 337 с., 3-15. 5. N.A. Bumagin, S.K. Petkevich, A.V. Kletskov, M.V. Livantsov, N.E. Golantsov, V.I. Potkin. Isoxazol-3-yl(Isothiazol-3-yl)-1,2,4-Triazoles, Tetrazoles, and -1,3,4-Oxadiazoles: Synthesis, Palladium Complexes, and Catalytic Applications. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2014, 49, 1515-1529. Импакт-фактор 0.634 (2012). 6. В.И. Поткин, Н.А. Бумагин, В.М. Зеленковский, С.К.Петкевич, М.В. Ливанцов, Н.Е. Голанцов, Д.С. Белов, И.С. Веселов. Оксимы 5-(нафт-1-ил)- и 5-[(1,1’-бифенил)-4-ил]изоксазол-3-карбальдегидов: Синтез, комплексы с палладием, использование в катализе. ЖОХ, 2014, in press. 7. Бумагин Н.А., Поткин В.И., Зверева Т.Д., Петкевич С.К.,Рудаков Д.А., Белов Д.С. Многоразовые палладиевые катализаторы на основе модифицированных 1,2-азолами оксидов кремния и титана. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРИКЛАДНЫЕ ПРОБЛЕМЫ НАУКИ И ОБРАЗОВАНИЯ В 21 ВЕКЕ: сборник научных трудов по материалам Международной заочной научно-практической конференции, Тамбов, 31 января 2012 г. Ч. 4, 163 с, 27-28. 8. Н.А. Бумагин, В.И. Поткин, А.В.Клецков, С.К. Петкевич, М.В. Ливанцов, Н.Е. Голанцов, И.С. Веселов. Эффективные гетерогенные Pd-катализаторы на основе оксидных носителей и 1,2-азольных лигандов для реакции Соногаширы в воде. Тезисы докладов всероссийской научной конференции (с международным участием) “Успехи синтеза и комплексообразования”. 23-27 апреля 2012 г. Ч. 1. Секция “Органическая химия”. М.: РУДН, 2012. 312 с, 202. 9. N.A. Bumagin, V.I. Potkin, S.K. Petkevich, A.V. Kletskov, N.E. Golantsov, M.V. Livantsov. “Green” cross-coupling reactions catalyzed by mesoporous oxides supported 1,2-azole-palladium complexe. Book of Abstracts. International Conference “Catalysis in Organic Synthesis, ICCOS-2012”, September 15-20, 2012. Moscow, Russia, 2012. 405 c, 133. 10. Н.А. Бумагин, В.И. Поткин, А.В. Клецков, С.К. Петкевич, Н.Е. Голанцов, М.В. Ливанцов, Д.С. Белов, И.С. Веселов. 1,2-Азолы в гомогенном и гетерогенном катализе реакций кросс-сочетания в водных средах. Тезисы докладов ХХVI международной научно-технической конференции “РЕАКТИВ-2012”, Минск, 2-4 октября 2012, 145 с, 9. 11. А.В. Клецков, Н.А. Бумагин, В.И. Поткин, С.К. Петкевич, Н.Е. Голанцов, Н.А. Ливанцов. 1,2-Азольные комплексы палладия в каталитическом синтезе фторсодержащих бифенилкарбоновых кислот. Тезисы докладов 9-й Всероссийской Конференции “Химия фтора”, посв. 100-летию со дня рождения академика А.В. Фокина, Россия, Москва, 22-26 октября 2012, 139 с, Р-26. 12. В.И. Поткин, Н.А. Бумагин, А.В.Клецков, С.К. Петкевич, Н.Е.Голанцов, И.С. Веселов. Полифункциональные 1,2-азолы в синтезе биологически активных соединений. Сборник тезисов Первой Российской конференции по медицинской химии (MedChem Russia-2013), Москва, сентябрь 2013, 284 с., 130. 3.17. Приоритетное направление развития науки, технологий и техники РФ, которому, по мнению исполнителей, соответствуют результаты данного проекта (указать номер пункта по Приложению или «не очевидно») 2 индустрия наносистем 3.18. Критическая технология РФ, которой, по мнению исполнителей, соответствуют результаты данного проекта (указать номер пункта по Приложению или «не очевидно») 8 Нано-, био-, информационные, когнитивные технологии 3.19. Основное направление технологической модернизации экономики России, которому, по мнению исполнителей, соответствуют результаты данного проекта (указать номер пункта по Приложению или «не очевидно») 4 Медицинские технологии, прежде всего диагностическое оборудование, а также лекарственные средства.