ИСТИНА

Данный проект направлен на создание новых антиаритмических препаратов на основе блокаторов hERG потенциал-зависимых калиевых каналов. Следует отметить, что несмотря на большое количество имеющихся на сегодняшний антиаритмических препаратов, их использование ограничивается серьезными побочными эффектами (отрицательный инотропный и дромотропный эффекты, узкий терапевтический диапазон, а так же гипотензивное действие). Создание новых антиаритмиков лишенных серьезных побочных эффектов является главной проблемой современной кардиологии, поскольку появление новых лекарственных средств позволит больным с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями достаточно быстро оказывать врачебную помощь без риска развития острых ситуаций, осложненных другими сопутствующими заболеваниями.

Heart rhythm disorders are one of the most frequent and severe complications of various cardiovascular diseases - coronary heart disease, myocarditis, rheumatic defects, cardiomyopathy, hypertension, etc. Arrhythmia and ventricular fibrillation are observed in 94% of cases in patients with heart attack and, as a rule are the immediate cause of death. The variety of forms of heart rhythm and conduction disorders, their high prevalence, danger to life are the main reasons forcing the creation of new, more effective and safe drugs for the prevention and treatment of arrhythmias. Despite the fact that in recent years for the treatment of patients with arrhythmias, surgical methods and the implantation of various technical devices for electro-pulse therapy have begun to be widely used, pharmacotherapy with antiarrhythmic drugs remains the main and most effective way of preventing and treating cardiac arrhythmias. However, its capabilities are limited by a number of undesirable side effects typical for most antiarrhythmic drugs. Negative inotropic and dromotropic effects, a narrow therapeutic range, as well as the hypotensive effect inherent in a number of antiarrhythmic drugs, can be the reasons for the development of heart failure and manifestations of a proarrhythmogenic effect. There are certain difficulties in the choice and rational use of antiarrhythmic drugs in each specific case, since many of these drugs can cause undesirable side effects in concomitant diseases, which leads to a limitation of their prescription, in addition, they are not universal antiarrhythmics. In the last 15-20 years, the high efficiency of the clinical use of amiodarone in the treatment of cardiac arrhythmias has been shown, however, a number of authors have established that amiodarone already at the beginning of treatment in 20-30% of patients can cause an increase in thyroid-stimulating hormone (TSH), and in 5-10% hypothyroidism or thyrotoxicosis. Timely diagnosis of functional disorders of the thyroid gland with long-term administration of amiodarone is of great importance for choosing the right tactics in the treatment of arrhythmias with this drug. In this regard, the development of schemes for effective therapy of cardiac arrhythmias and the search for new drugs with high antiarrhythmic activity and devoid of unwanted side effects are urgent problems of modern cardiopharmacology. Recently, much attention has been paid to studying the features of the antiarrhythmic action of class III drugs, the main electrophysiological effect of which is an increase in the duration of the action potential of myocardial cells due to an increase in phases 2 and 3 of repolarization, which leads to an increase in refractory periods of the myocardium. The most rational approach in the search for new antiarrhythmic drugs that are promising for practical use as drugs is to study the dependence of pharmacological activity on their chemical structure and the subsequent targeted synthesis of compounds exhibiting pronounced antiarrhythmic properties. In this regard, the Project is aimed at creating new and effective antiarrhythmic drugs - hERG voltage-dependent potassium channel blockers based on indole-3-carboxylic acid derivatives. During the implementation of the Project, new 1,2-disubstituted derivatives of indole-3-carboxylic acid will be synthesized and their antiarrhythmic activity will be studied in different groups of animals with different routes of administration. At the first stage, the affinity of the obtained compounds will be determined by the method of radioligand binding with the corresponding biotarget (hERG voltage-dependent potassium channels) and the results obtained will be compared with those for the drug amiodarone, which is the most effective among antiarrhythmic drugs to date. At the second stage, the leading compounds will be selected (based on the Ki and IC50 values obtained as a result of radioligand binding) and their antiarrhythmic activity will be investigated in various animal species and with different routes of administration (intravenous, intramuscular, oral). At the final stage of the Project, a conclusion will be made about the effectiveness of the obtained compounds as new arrhythmic drugs and their further expanded preclinical study.

В ходе выполнения проекта ожидаются следующие результаты: 1. Будет проведен критический анализ литературных источников, посвященных разработке новых лекарственных средств с антиаритмической активностью на основе блокаторов калиевых каналов; 2. Будут проведены исследования молекулярного докинга производных индол-3-карбоновой кислоты с hERG потенциал-зависимыми каналами и на основании полученных результатов будет построена соответствующая фармакофорная модель; 3. С использованием палладий-катализируемой реакции Соногашира и Ларока будут впервые синтезированы новые 1,2-дизамещенные производные индол-3-карбоновой кислоты и амидов на ее основе; 4. Строение и структурные особенности синтезируемых соединений, степень их чистоты и устойчивости в различных средах будет изучено с привлечением методов рентгеноструктурного анализа, ЭСП в УФ, видимом и ближнем ИК диапазонах, ЯМР, масс-спектрометрии, термогравиметрии, спектроэлектрохимии и др.; 5. Будет проведено in vitro исследование сродства полученных соединений к hERG потенциал-зависимыми каналам с использованием метода конкурентного радиолигандного связывания. На основании полученных данных будет определена взаимосвязь структура-активность и отобраны соединения-лидеры для дальнейших in vivo исследований; 6. Будут проведены in vivo комплексные исследования соединений-лидеров для определения антиаритмической активности на различных видах животных с использованием специальных тестов. 7. Будут проведены исследования острой токсичности соединений-лидеров и определены индексы терапевтической безопасности. На основании полученных результатов будет сделан вывод о терапевтической безопасности данных препаратов; 8. После завершения in vivo биологических испытаний соединений-лидеров будет сделан вывод о перспективности полученных соединений и проведения расширенных доклинических исследований; 9. По итогам выполнения проекта будет подана заявка на изобретение "Средства с антиаритмической активностью".

В нашей научной группе активно проводятся исследования направленные на разработку новых, более эффективных катализаторов на основе металлокомплексов замещенных фталоцианинов для их дальнейшего использования в синтезе соединений, обладающих различным спектром биологической активности. Нами была синтезирована серия палладиевых комплексов различных фталоцианинов, установлена взаимосвязь «структура-каталитическая активность» и показана высокая эффективность в реакции Соногаширы. Высокая каталитическая активность была объяснена введением новой концепции медленного высвобождения частиц катализатора без образования большого количества так называемой «палладиевой черни», которая инактивирует катализатор и требует использования его больших количеств и проведения реакция в более жестких условиях (JCat, 2019, 373, 222-227; JCat, 2020, 391, 224-228). С использованием палладиевого комплекса тетра-трет-бутил-замещенного фталоцианина были получены новые С-5-алкинил-замещенные производные урацила и уридина с использованием реакции Соногаширы (BioorgMedChemLett, 2020, 30(16), 127351). Полученные соединения были исследованы на противотуберкулезную активность по отношению к микобактериям M. Bovis и M. Tuberculosis, которые ответственны за развитие туберкулеза. Исследования показали, что ряд С-5-алкилнил-замещенных уридинов обладают высокой активностью по сравнению с известными лекарственными препаратами изониазидом, D-циклосерином и рифампицином. Также с использованием реакции Соногаширы и Ларока была получена новая серия 1,2-дизамещенных производных индол-3-карбоновой и индол-3-уксусной кислот, которые показали высокую антигипертензивную активность при пероральном введении спонтанно гипертензивным крысам. Одно из полученных соединений превосходит известные антагонисты рецептора ангиотензина II (подтип AT1) – лозартан и телмисартан, как по значению аффинности к биомишени, так и способности снижать среднее артериальное давление.

В ходе выполнения НИР синтезированы новые 1,2-дизамещенные производные индол-3-карбоновой кислоты из легко доступного 2-йоданилина с достаточно высоким общим выходом. Строение полученных целевых соединений однозначно доказано с использованием различных методов физико-химического анализа таких как ЯМР-спектроскопия высокого разрешения, масс-спектрометрия высокого разрешения, термогравиметрический анализ, ВЭЖХ/МС, ГХ/МС и элементный анализ. Все соединения были исследованы на антиаритмическую и антигипертензивную активность при введении внутривенно и перорально белым крысам линии "Вистар". На основании полученных данных можно сделать вывод о высокой физиологической активности исследованных производных индол-3-карбоновой кислоты в сравнении с известными эффективными лекарственными препаратами такими как амиодарон (кордарон) и лозартан. Таким образом полученный массив данных является фундаментом для крайне актуальных последующих исследований, что может привести к потенциальным новым лекарственным препаратам.