Конденсированные 1,2,3-триазолы в синтезе биоактивных азагетероциклов: новые методы аннелирования и последующей трансформацииНИР

Fused 1,2,3-triazoles in the synthesis of bioactive azaheterocycles: new methods of annulation and further transformations

Источник финансирования НИР

грант РНФ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 14 августа 2023 г.-30 июня 2024 г. Конденсированные 1,2,3-триазолы в синтезе биоактивных азагетероциклов: новые методы аннелирования и последующей трансформации
Результаты этапа: 1. Отработан синтез 2-(5-иодтриазолил)бензальдегидов из коммерчески доступных антраниловых кислот, включающий Cu-катализируемое 1,3-диполярное циклоприсоединение 2-азидобензиловых спиртов к 1-иодалкинам и последующее окисление гидроксильной группы до альдегидной с помощью хлорхромата пиридиния. Осуществлён синтез серии 2-(5-иодтриазолил)бензальдегидов, содержащих различные заместители как в бензольном, так и в триазольном кольцах (11 примеров). В большинстве случаев на каждой стадии достигнуты высокие выходы целевых соединений (более 80%). 2. Исследовано взаимодействие 2-(5-иодтриазолил)бензальдегидов с аминоспиртами и диаминами, на основе которого разработан новый эффективный метод синтеза триазол-конденсированных циклических аминалей и эфиров полуаминалей в результате каскадного аннелирования. Показано, что метод применим к 1,2-, 1,3- и 1,4-биснуклеофильным реагентам. Проведён синтез оптически активных полициклических систем при использовании коммерчески доступных энантиомерно чистых β-аминоспиртов и 1,2-диаминов. Обнаружено, что в случае β-аминоспиртов наблюдается высокая степень асимметрической индукции при формировании нового стереоцентра (dr от 90:10 до >99:1). Стереохимия полученных продуктов подтверждена с помощью двумерной спектроскопии 1H–1H NOESY. Напротив, аналогичные реакции с 1,2-диаминами протекают с невысокой диастереоселективностью (dr 70:30), иногда приводя практически к эквимолярной смеси диастереомеров (dr 55:45). Получена представительная серия целевых триазол-конденсированных дигидрооксазоло- и дигидроимидазохиназолинов, а также их расширенных аналогов (20 примеров, выходы 66–99%). 3. Предложен новый способ синтеза триазоло[1,5-a]хиназолинов на основе реакции 2-(5-иодтриазолил)бензальдегидов с аммиаком. Общность подхода продемонстрирована на небольшой серии соединений (4 примера, выходы 58–84%). 4. Подобраны условия для селективного окислительного расщепления оксазолидинового цикла с помощью DDQ, на основе которого разработан новый подход к триазол-конденсированным лактамам. Синтез реализован в варианте one-pot: 2-(5-иодтриазолил)бензальдегиды вводятся в реакцию аннелирования с аминоспиртами, после завершения которой без выделения интермедиата добавляется окислитель. Осуществлён синтез небольшой серии лактамов для демонстрации возможностей метода (5 примеров, 54–77%). 5. Исследован каскадный процесс с участием триазоло[1,5-a]хиназолин-5(4Н)-онов, включающий промежуточное образование иминокарбеноидов и их внедрение в C–H связи. Подобрана каталитическая система на основе хелатного карбоксилатного комплекса Rh2(esp)2, позволяющая перехватить нестабильную диазоформу конденсированного триазола и осуществить хемоселективное внутримолекулярное CH-внедрение, приводящее к аннелированию пирролидинового цикла. В реакцию вступают не только аллильные и бензильные положения, но также и неактивированные алифатические CH-связи. В результате разработан новый подход к 2,3-дигидропирроло[2,1-b]хиназолин-9(1H)-онам (9 примеров), позволяющий получать целевые гетероциклы с высокими выходами (74–91%) диастереоселективно в виде транс-изомеров. 6. В рамках анализа литературы по внедрению азавинилкарбенов, генерируемых из 1,2,3-триазолов, в связи C–H и X–H подготовлена глава «Insertion of azavinyl carbenes to C–H/X–H bond» для книги «Denitrogenative Transformation of Polynitrogen Heterocycles» (под редакцией проф. Анбарасана). На настоящий момент данная монография ожидает публикации в издательстве Wiley-VCH GmbH. 7. Проведено предварительное исследование цитотоксичности 9 синтезированных веществ по отношению к ряду опухолевых клеточных линий. Большинство соединений не оказали существенного влияния на рост раковых культур, однако одно из испытанных веществ, относящееся к группе 2,3-дигидропирроло[2,1-b]хиназолин-9(1H)-онов, продемонстрировало заметную ингибирующую активность. Наиболее чувствительными к данному соединению оказались культуры SKOV3, PC3 и HCT116 – значения IC50 составили 9.3±1.6 µM, 15.1±1.4 µM и 25±3 µM соответственно. 8. Результаты, полученные в ходе выполнения Проекта, представлены в формате устных докладов на Международной конференции по химии «Байкальские чтения-2023» (Иркутск, 4–8 сентября 2023 г.) и Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2024» (секция «Химия», подсекция «Органическая химия») (Москва, 12–26 апреля 2024 г.).
2 1 июля 2024 г.-30 июня 2025 г. Конденсированные 1,2,3-триазолы в синтезе биоактивных азагетероциклов: новые методы аннелирования и последующей трансформации
Результаты этапа: 1. Изучено взаимодействие 2-(5-иодтриазолил)бензальдегидов с гидроксиламином. Обнаружено, что образующийся in situ оксим проявляет свойства N-нуклеофила при внутримолекулярном замещение иода. Аннелирование легко протекает при нагревании в присутствии мягких аминных оснований без использования катализаторов. В оптимизированных условиях получена серия N-оксидов триазоло[1,5-a]хиназолинов (11 примеров, выходы 37–78%). Показано, что полученные N-оксиды могут выступать в качестве 1,3-диполей в (3+2)-циклоприсоединении с алкенами, содержащими как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители, давая различные региоизомерные аддукты. Образующиеся изоксазолидины могут претерпевать дальнейшие превращения с раскрытием цикла. 2. Осуществлён синтез дополнительной серии 2,3-дигидропирроло[2,1-b]хиназолин-9(1H)-онов в результате Rh-катализируемой внутримолекулярной CH-активации с участием иминокарбеноидов, генерируемых in situ из триазоло[1,5-a]хиназолин-5(4Н)-онов (9 примеров, выходы 33–85%). Обнаружено, что эффективность метода практически не зависит от электронных эффектов заместителей в бензольном кольце, в то время как введение пара-метоксифенильной группы в триазольный цикл сильно снижает выход продукта до 33%. Продемонстрирована применимость метода к сборке гетероцикли-ческих систем, содержащих насыщенные конденсированные циклы, а также фрагменты спиросоединений. 3. Исследован синтез триазол-конденсированных гетероциклов с помощью окислительного CH/NH- и CH/OH-сочетания при действии фенилиодозоацетата и молекулярного иода в фотокаталитических условиях. Продемонстрирована эффективность данного метода для получения систем на основе дигидрохиназолина (14 примеров, выходы 31–89%) и бензосультама (6 примеров, выходы 50–81%). Показано, что добавление ацетата натрия в качестве основания позволяет расширить границы применимости метода и с умеренными выходами ввести в реакцию малоактивные 4-алкил-1,2,3-триазолы. Аналогичную циклизацию можно провести и для некоторых O-нуклеофилов. Так, умеренные выходы триазол-конденсированных бензоксазинов достигаются в случае соответствующих спиртов, однако для карбоновых кислот конкурентно протекает процесс декарбоксилирования. 4. Разработан новый подход к синтезу 5-циано-1,2,3-триазолов с помощью Pd-катализируемого цианирования легкодоступных 5-иод-1,2,3-триазолов. Подобрана оптимальная каталитическая система на основе комплекса Pd(0) и бидентатного фосфинового лиганда Dpephos, позволяющая заместить иод в триазольном кольце при действии KCN. Изучены возможности и ограничения предложенного подхода, получена серия целевых триазол-5-карбонитрилов (19 примеров, 42–98%). Показано, что нитрильная группа легко подвергается модификации, что открывает удобные подходы к синтезу 1,2,3-триазолов, содержащих амидную и аминную группы, а также ряд гетероциклических фрагментов. 5. Исследовано Pd-катализируемое цианирование производных 2-(5-иодтриазолил)фенил-уксусных кислот. Обнаружено, что выбор источника цианид-иона позволяет влиять на хемоселективность процесса. Так, при использовании CuCN происходит лишь ожидаемое замещение иода на нитрильную группу, в то время как в случае KCN происходит дальнейшая циклизация продукта цианирования в триазоло[1,5-a]хинолин в результате внутримолекулярной конденсации. Продемонстрирована общность данного подхода путём синтеза небольших серий как 5-цианотриазолов (5 примеров, выходы 63–81%), так и триазоло[1,5-a]хинолинов (9 примеров, выходы 64–88%). 6. Проведено предварительное исследование противораковой активности 9 синтезирован-ных веществ. Лишь для одного соединения (13s) была обнаружена умеренная цитотоксичность в отношении карциномы толстой кишки человека (IC50=31±5 µM). Для соединения-лидера 14d, показавшего в предыдущей серии испытаний IC50 ~10–30 µM в отношении ряда раковых культур, было проведено исследование селективности действия с использованием здоровых фибропластов человека. Выявлено, что тестируемое соединение 14d имеет высокий уровень селективности в отношении большинства исследованных опухолевых клеток. В частности, наиболее высокая селективность соединения 14d выявлена в сравнении с культурой карциномы яичника SKOV3 (SI=70). 7. Результаты, полученные в ходе выполнения Проекта, представлены в виде стендового доклада на VI Всероссийской конференции по органической химии (ИОХ РАН, Москва, 23–27 сентября 2024 г.), а также в формате устных докладов на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2025» (секция «Химия», подсекция «Органическая химия») (Москва, 11–25 апреля 2025 г.) и XXVIII Всероссийской конференции молодых ученых-химиков (с международным участием) (Нижний Новгород, 15–17 апреля 2025 г.). Оба устных доклада признаны членами жюри одними из лучших и отмечены дипломами 1 и 2 степени соответственно. 8. В результате выполнения Проекта подготовлены 3 публикации: - глава «Insertion of azavinyl carbenes to C–H/X–H bond» в коллективной монографии «Denitrogenative Transformation of Polynitrogen Heterocycles» (под редакцией проф. Анбарасана) – опубликована в издательстве Wiley-VCH GmbH; - статья «Easy access to 5-cyanotriazoles via Pd-catalyzed cyanation of 5-iodotriazoles» – опубликована в журнале Org. Biomol. Chem.; - статья «Хемодивергентное Pd-катализируемое цианирование 5-иод-1,2,3-триазолов» – принята к публикации в Журнал Органической Химии.
3 1 июля 2025 г.-30 июня 2026 г. Конденсированные 1,2,3-триазолы в синтезе биоактивных азагетероциклов: новые методы аннелирования и последующей трансформации
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".