![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
Целью проекта является изучение новых ингибиторов PARP1 на основе природных азотистых оснований, как потенциальных лекарственных соединений, с использованием комплексного подхода, сочетающего молекулярное моделирование, классический иммунохимический скрининг, а также уникальную технологию spFRET микроскопии (которая позволяет анализировать действие соединений в контексте нуклеосомы/хроматина). Для этого необходимо решить следующие задачи: (1) С помощью предварительного иммунохимического скрининга (дот-блоттинг) отобрать наиболее перспективные ингибиторы PARP1 на основе природных азотистых оснований для более детального изучения; (2) Для наиболее перспективных соединений с помощью spFRET микроскопии исследовать возможность связывания с PARP1 на уровне нуклеосомы, а также способность вызывать состояние так называемого трэппинга (образование непродуктивного комплекса PARP1-ДНК); (3) Провести детальное моделирование связывания наиболее эффективных ингибиторов в активном центре PARP1, проанализировать взаимосвязь между структурой и активностью; (4) Поскольку PARP1 обладает высокой конформационной подвижностью, необходимо исследовать важные для катализа и ингибирования конформационные состояния данного белка с помощью молекулярной динамики.
В ходе выполнения проекта планируется получить следующие результаты: Будет охарактеризована способность потенциальных ингибиторов PARP1 на основе природных азотистых оснований подавлять синтез поли(ADP-рибозы) с помощью классического иммунохимического скрининга (дот-блоттинг) в отношении рекомбинантного фермента человека (не менее 15 соединений); Для наиболее эффективных ингибиторов (не менее 4 соединений) с помощью технологии spFRET будет охарактеризована возможность связывания с PARP1 на уровне нуклеосомы, а также способность вызывать состояние трэппинга; Будут получены молекулярные модели связывания исследуемых ингибиторов в активном центре PARP1, уточнены молекулярные основы данного процесса; С помощью суперкомпьютерного моделирования структуры PARP1 будут выявлены возможные конформационные изменения, сопутствующие связыванию субстрата и ингибиторов.
Кафедра биоинженерии | Соисполнитель |
Средства, выделяемые руководством Университета на обеспечение устойчивого развития Школы, Междисциплинарные научно-образовательные школы Московского университета |
# | Сроки | Название |
1 | 27 июня 2023 г.-31 декабря 2023 г. | Поиск и изучение новых ингибиторов PARP на основе природных азотистых оснований, как потенциальных лекарственных соединений |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".