ИСТИНА

Главной задачей настоящего проекта является исследование реакционной способности производных имидазолидина (2-иминоимидазолидин-4,5-дионов), тиазолидина (2-арилиминотиазолидин-4,5-дионов), а также циклических производных гуанидина в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрилиминами и нитрилоксидами, а также разработка подходов к модификации исходных структур с использованием аза-реакции Виттига с последующим введением полученных соединений в реакцию с вышеупомянутыми 1,3-диполями. Предполагается систематизировать полученные данные о циклоприсоединении нитрилоксидов и нитрилиминов к экзоциклической связи азот-углерод предложенных выше субстратов и продемонстрировать закономерности протекания данных реакций. Целью настоящего проекта является развитие синтетических подходов к использованию нитрилиминов и нитрилоксидов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения к экзоциклической связи азот-углерод для создания спиросочлененных структур на основании предложенных диполярофилов.

The proposed project is devoted to a comprehensive study of the properties of imidazolidine and thiazolidine type heterocycles containing an exocyclic carbon-nitrogen bond which can act as dipolarophile in 1,3-dipolar cycloaddition reactions using nitrilimines and nitrile oxides as dipoles. A wide range of biological properties of 1,3-imidazolidine, 1,3-thiazolidine, and other five-membered heterocycles derivatives has attracted the attention of researchers over the past decades. Variations on these compounds are often referred to as bioactive substances. Furthermore, position 5 of such heterocycles is available for modifications, which also opens the way to increase the structural diversity of molecules that may be of interest for creating libraries of compounds promising in screening studies. The most common among such modifications is the introduction of an exocyclic carbon-heteroatom double bond, which is available for cycloaddition reactions. The scientific novelty of this project is determined by both the synthetic and biological components. Despite the fact that the reactions of dipoles with compounds containing an exocyclic C=C bond have been repeatedly studied in the works of domestic and foreign scientific groups, there are no examples in the literature of using analogous compounds where the C=N bond acts as dipolarophile. In this case, we are interested in the fact that the addition of nitrilimines and nitrile oxides to the exocyclic carbon-nitrogen double bond leads to the formation of new spiro-fused heterocycles (1,3,4-triazolines and 1,2,4-oxadiazolines) with proven biological activity. Within the framework of the proposed project, we intend to study the properties of 2-iminoimidazolidine-4,5-diones and 2-iminothiazolidine-4,5-diones in 1,3-dipolar cycloaddition reactions with the above dipoles, introducing imino components into the structure of these heterocycles by the aza-Wittig reaction and study of the chemical properties of the resulting 2,5-diiminoimidazolidin-4-ones and 2,5-diiminothiazolidin-4-ones in reactions with nitrilimines and nitrile oxides.

I. Синтез производных 1,3-тиазолидин-4-она; II. Синтез производных 1,3-имидазолидин-4-она; III. Синтез предшественников нитрилиминов и нитрилоксидов; IV. Исследование производных 1,3-тиазолидин-4-она и 1,3-имидазолидин-4-она в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрилиминами и нитрилоксидами.

Коллектив имеет большой опыт исследования реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов и нитрилоксидов, генерируемых in situ из гидразоноилхлоридов и гидроксимоилхлоридов. В результате проведенных исследований опубликовано 11 статей, посвященных реакциям этих и других диполей по кратным связям углерод-углерод (ди-, три- и тетразамещенным), углерод-сера и другим. Разработаны синтетические подходы к получению диполярофилов, содержащих указанные экзоциклические связи. Проведено исследование относительной реакционной способности экзоциклических кратных связей, располагающихся в различных положениях имидазолидинового цикло (на примере, в основном, производных гидантоина и тиогидантоина). Со всеми членами коллектива заявитель Проекта имеет общие публикации по смежным с предлагаемым проектом темам: С Филькиной М.Е. работы по исследованию 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов к производным 5-метилиденгидантоинов: 1) Shybanov Dmitry E., Filkina Maria E., et al. Diffusion mixing with a volatile tertiary amine as a very efficient technique for 1,3-dipolar cycloaddition reactions proceeding via dehydrohalogenation of stable precursors of reactive dipoles. // New J. Chem. 2022, 46, 18575-18586; 2) Filkina Maria E., et al. Regioselective Cycloaddition of Nitrile Imines to 5-Methylidene-3-phenyl-hydantoin: Synthesis and DFT Calculations. // Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(2), 1289; С Кузнецовой Ю.В. работы по исследованию реакционной способности связи C=N 1) Vadim Filatov et al. Synthesis of 1,3-diarylspiro[azetidine-2,3′-indoline]-2′,4-diones via the Staudinger reaction: cis- or transdiastereoselectivity with different addition modes. // RSC advances. 2020, 10, 14122-14133. Кроме того, Кукушкин М.Е. и Филькина М.Е. имеют опыт совместной работы по успешно завершенному Гранту РНФ № 20-73-00234, 2020-2021 гг.

В рамках исследования, проводимого в направлении I, будут последовательно решены следующие задачи: I.1. Получение 2-имино-1,3-тиазолидин-4,5-дионов реакцией оксалилхлорида и N,N’-дизамещенной тиомочевины; I.2. Оптимизация метода получения 2,5-диимино-1,3-тиазолидин-4-онов аза-реакцией Виттига и синтез серии соединений для дальнейшего исследования. В результате этих этапов работы будут получены минимум 6 соединений, содержащих одну или две иминокомпоненты (по 3 соединения каждого типа), для дальнейшего исследования в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. В рамках исследования, проводимого в направлении II, будут последовательно решаться следующие задачи: II.1. Получение 2-имино-1,3-имидазолидин-4,5-дионов взаимодействием оксалилхлорида, N,N’-дизамещенного карбодиимида и первичного амина под действием основания (триэтиламина). II.2. Введение 2-имино-1,3-имидазолидин-4,5-дионов в аза-реакцию Виттига для исследования возможности получения 2,5-диимино-1,3-имидазолидин-4-онов таким способом. Разработка и оптимизация общего метода синтеза этих соединений. В результате этих этапов работы будут получены минимум 5 соединений, содержащих одну или две иминокомпоненты, для дальнейшего исследования в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. В рамках исследования, проводимого в направлении III, будут последовательно решаться следующие задачи: III.1. Получение предшественников нитрилоксидов (гидразоноилхлоридов) из замещенных бензойных кислот и гидразинов. III.2. Получение предшественников нитрилиминов (гидроксимоилхлоридов) из замещенных бензальдегидов. В результате этих этапов работы будут получены минимум 5 соединений каждого типа для дальнейшего исследования в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения. В рамках исследования, проводимого в направлении IV, полученные 2-имино-1,3-тиазолидин-4,5-дионы, 2,5-диимино-1,3-тиазолидин-4-оны, 2-имино-1,3-имидазолидин-4,5-дионы и 2,5-диимино-1,3-имидазолидин-4-оны будут введены в реакцию с нитрилиминами и нитрилоксидами для исследования возможности получения соответствующих спиро и диспиросочлененных гетероциклов. В результате работы по этому направлению будет разработан общий подход к получению спиросочлененных соединений присоединением нитрилиминов и нитрилоксидов по экзоциклическим связям C=N; синтезировано не менее 30 спиросоединений, которые будут протестированы in vitro на цитотоксичность с использованием MTT/MTS тестов на клеточных линиях HEK293T, MCF7, VA13, A549.