ИСТИНА

Гидантоины и тиогидантоины являются фармакофорами с доказанной биологической активностью. На их основе были созданы и разрабатываются на настоящий момент препараты, обладающие противоопухолевым, антибактериальным, противосудорожным, антиаритмическими противоэпилептическими свойствами, а также действуют в качестве миорелаксантов, а также для предотвращения злокачественной гипертермии. Целью данной работы является разработка метода получения и создание библиотеки спиросоединений, полученной в результате 1,3-диполярного циклоприсоединения к 5-метилен и 5-арилметиленгитантоинам и тиогидантоинам, которые затем будут исследованы на различных опухолевых клеточных линиях, таких как А549, VA-13, MCF-7.

Hydantoins and thiohydantoins are pharmacophores with proven biological activity. Based on them, drugs have been created and are currently being developed that have antitumor, antibacterial, anticonvulsant, antiarrhythmic, antiepileptic properties, and also act as muscle relaxants, as well as to prevent malignant hyperthermia. The purpose of this work is to develop a method for the preparation and creation of a library of spiro compounds obtained as a result of 1,3-dipolar cycloaddition to 5-methylene and 5-arylmethylene hydantoins and thiohydantoins, which will then be studied on various tumor cell lines, such as A549, VA-13, MCF-7.

Оптимизация условий химической реакции является длительным и тонким процессом, от которого будет зависеть успех всей дальнейшей работы. Для нас важно не только принципиально получить минимально необходимые количества, достаточные для полной охарактеризации полученных веществ, но и практическая полезность разработанной методологии, в связи с чем мы планируем проварьировать широкое число параметров реакции, таких как время, растворитель, температура, порядок добавления и соотношения реагентов для обнаружение наиболее эффективного получения целевых продуктов. Для определения пределов применимости разработанного подхода в исходных соединениях будут проварьированы заместители как донорной, так и акцепторной природы, что необходимо для определения возможностей метода. Качество исследования сильно зависит от грамотной интерпретации полученных результатов, поэтому полученные соединения будут описаны по всем нормам высокорейтинговых международных журналов с использованием ЯМР 1Н, ЯМР 13С и масс-спектрометрией высокого разрешения (HRMS). Целевые спиропродукты будут исследованы на клеточных культурах A549, VA-13, MCF-7, будут определены величины CC50 и выявлены соединения-лидеры, для которых будут возможны дальнейшие исследования.

Все участники проекта имеют длительный и плодотворный опыт совместной работы в области синтеза различных диполярофилов, а также использовании различных 1,3-диполей в реакциях циклоприсоединения

1) По результатам Проекта в результате варьирования времени, растворителя и соотношения реагентов была разработана удобная и препаративная методика синтеза спиропроизводных на основе 5-метилиден-2-халькогенгидантоинов посредством реакции 1.3-диполярного циклоприсоединения. В результате исследования в структуру целевых соединений были введены заместители различной электронной природы (доноры и акцепторы). По результатам Проекта суммарно было синтезировано 24 спиросоединения (при заявленных 22); 2) Структура полученных соединений была подтверждена методами ЯМР 1Н, ЯМР 13С, а также масс-спектрометрией высокого разрешения (HRMS); 3) Для спиросоединений на основе 5-метилиденгидантоинов были проведены квантово-механические расчеты на предмет исследования возможной региохимии 1,3-диполярного циклоприсоединения и установлено, что одно направлений реакции является намного более энергетически выгодным; 4) Была продемонстрирована возможность осуществления 1,3-диполярного циклоприсоединения к 5-арилметилен-2-халькогенгидантоинам, имеющим тризамещенную экзоциклическую связь С=С, и показано, что в случае производных гидантоина циклоприсоединение протекает по связи углерод-углерод, а в случае производных 5-арилметилен-2-тиогидантоинов – хемоселективно происходит по связи C=S; 5) В работе были исследованы подходы к синтезу 1-замещенных 5-метилиденгидантоинов, которые могут быть использованы в качестве диполярофилов в реакции с нитрилиминами; 6) На клеточных линиях НЕК293Т, МСF7, VА13 и А549 было проведено биотестирование in vitro и показано, что полученные соединения проявляют низкую цитотоксичность на выбранных культурах.