ИСТИНА

Ключевым результатом осуществления проекта будет являться создание пероральной системы доставки соединений железа на основе композитных материалов ПМССО – циклодекстрины со стимул-чувствительным высвобождением содержимого в условиях двенадцатиперстной кишки. Подобные системы могут быть использованы для создания терапевтических форм соединений железа для длительного лечения железодефицитной анемии, причем ожидаемая выраженность побочных эффектов будет существенно ниже по сравнению с текущими препаратами за счёт высвобождения содержимого строго в области всасывания. Учитывая, что в мире до половины детей младше двух лет и до трети женщин страдает от выраженной железодефицитной анемии, создание подобных систем доставки позволит в значительной степени усовершенствовать текущую терапию.

Today, both in Russia and in the world, there is an acute problem of treating iron deficiency, including iron deficiency anemia (IDA). According to a summary study of the Federal State Budgetary Institution “Federal Scientific and Clinical Center for Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after. Dmitry Rogachev" of the Ministry of Health of Russia [1] in Russia, up to a quarter of children under 2 years of age suffer from IDA, and among children in early childhood homes - up to 80%. In the structure of the incidence of IDA among adults, women of reproductive age play a significant role: according to UNICEF reports, up to 35% of women around the world are susceptible to this disease. In cases of life-threatening conditions, IDA is used in clinical practice by intravenous administration of drugs, but in mass therapy, taking into account the duration of treatment, various oral forms are used. On the market, medicinal formulations of iron compounds for oral administration range from drops containing iron salts (for example, ferrous sulfate in Actiferrin drops) to complex sucrosomal delivery systems (for example, micronized iron pyrophosphate enclosed in a phospholipid shell in the drug Sideral). However, the release of iron from these systems occurs predominantly in the stomach, which provokes the development of severe side effects that reduce the quality of life of patients and leads to insufficient adherence to therapy. In this case, the absorption of iron into the body occurs in the mucous membrane of the duodenum. Despite the fact that the residence time of the drug in the stomach and intestines varies significantly, the aggressive digestive environment in the stomach most often provokes premature release, which means that the task of designing a smart delivery system for iron compounds for oral administration with improved biopharmaceutical properties is urgent. A promising approach seems to be based on the creation of composite materials, where biocompatible polymers of polymethylsilsesquioxanes (PMSO) with a variable density of inorganic cross-links are used as a matrix, and cyclodextrins or their derivatives are used as an agent for retaining iron compounds in gel cells. To achieve selective release of iron compounds, two different strategies have been proposed. The main strategy is to apply additional “staples” cross-links to the resulting composites, selectively recognized by intestinal enzymes, for example, trypsin. The second strategy is to use 3D matrix nanoparticles based on beta-cyclodextrins, previously synthesized in our laboratory. These nanoparticles with a size of 150-200 nm are cyclodextrin tori cross-linked with urethane bonds and have a very high sorption capacity. Based on the cell size of the PMSSO gel (1 – 10 µm), it can be assumed that such nanoparticles can be loaded into the gel. In experiments with model drugs, we were able to show that release from nanoparticles in a neutral and slightly alkaline environment occurs faster than in an acidic environment, which suggests the feasibility of using them for the release of organic iron compounds in the intestine. Thus, to create a smart system for oral delivery of iron compounds, this project proposes for the first time the creation of a composite material based on PMSSO gels with cyclodextrin derivatives, in which the role of a stimulus-sensitive agent will be performed by either cross-links - trypsinolysis sites on the gel surface, or 3D matrix nanoparticles cross-linked cyclodextrin tori.

Ожидаемые результаты 1) Синтезированы и охарактеризованы ПМССО гидрогели, в том числе с дополнительными силикатными сшивками и вариабельным количеством введенных аминогрупп 2) Разработана методики синтеза и характеризации ПМССО гидрогелей с амидными сшивками (с помощью янтарной кислоты и ее производных). Исследован процесс трипсинолиза и гидролиза в кислых средах данных гелей, отобраны наиболее перспективные варианты. 3) Синтезированы и охарактеризованы 3Д-матриксные наночастицы сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина 4) Всестороннее изучены физико-химические закономерности взаимодействия соединений железа как органических (на примере фумарата, D-глюконата), так и неорганических (на примере пирофосфата и хлорида) с бета-циклодекстринами и наночастицами по п.2. Определены и сформулированы оптимальных условий связывания соединений железа в торах циклодекстринов. Изучено влияние включения в данные системы на высвобождение железа в модельных средах (рН 2,0 и рН 7,4). 5) Получены комплексы ПМССО гидрогелей с наиболее перспективными комплексами соединений железа с циклодекстриновыми носителями. Определены оптимальные условия загрузки 6) Разработана методика введения амидных сшивок в ПМССО-гидрогелей, предварительно нагруженных комплексами соединений железа с бета-циклодекстринами 7) Исследована кинетика высвобождения соединений железа из выбранных систем в слабощелочной и кислой среде. Выявлена связь структуры комплексов и характера высвобождения соединений железа. 8) Исследован процесс трипсинолиза ПМССО гидрогелей с амидными сшивками и комплексов. Определено влияние трипсинолиза на скорость высвобождения соединений железа. 9) Проведены модельные эксперименты по взаимодействию формуляций с желудочно-кишечным трактом (с имитаций условий ротовой полости, желудка и кишечника). Определены наиболее перспективные с точки зрения дальнейших испытаний in vivo формуляции 10) Результаты работы по Проекту доложены на 3-4 конференциях, в том числе международных 11) Опубликовано не менее 4 статей в рецензируемых журналах, подготовлена патентная заявка

Руководитель проекта с сентября 2022 года вступила в коллаборацию с ИСПМ РАН (Лаборатория синтеза элементоорганических полимеров под руководством А.Калининой) в рамках совместного руководства дипломной работой Орловой П.Д. Был проведен достаточно большой объем задельных экспериментов для подготовки к реализации настоящего Проекта. В качестве систем доставки были изучены 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин (ГП-β-ЦД) и ПМССО различного состава: чистый ПМССО, гидрогели в соотношении ПМССО/силикат натрия 1:1 и 1:2. Рассмотрены особенности комплексообразования ГП-β-ЦД с выбранными соединениями железа в различных средах (варьировали рН от 2,0 до 7,4). ПМССО-силикагели получали методом «золь-гель» в результате взаимодействия метилтриэтоксисилана с гидроксидом натрия с последующим подкислением уксусной кислотой. К полученным силикагелям добавляли силикат натрия в различных соотношениях для образования силикатных звеньев и оставляли созревать минимум на 10 часов. Была исследована сорбционная активность ПМССО-силикагелей в отношении FeCl3∙6H2O. Минимальное значение сорбционной ёмкости составило 89%.

Ожидаемые результаты 1) Синтезированы и охарактеризованы ПМССО гидрогели, в том числе с дополнительными силикатными сшивками и вариабельным количеством введенных аминогрупп 2) Разработана методики синтеза и характеризации ПМССО гидрогелей с амидными сшивками (с помощью янтарной кислоты и ее производных). Исследован процесс трипсинолиза и гидролиза в кислых средах данных гелей, отобраны наиболее перспективные варианты. 3) Синтезированы и охарактеризованы 3Д-матриксные наночастицы сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина 4) Всестороннее изучены физико-химические закономерности взаимодействия соединений железа как органических (на примере фумарата, D-глюконата), так и неорганических (на примере пирофосфата и хлорида) с бета-циклодекстринами и наночастицами по п.2. Определены и сформулированы оптимальных условий связывания соединений железа в торах циклодекстринов. Изучено влияние включения в данные системы на высвобождение железа в модельных средах (рН 2,0 и рН 7,4). 5) Получены комплексы ПМССО гидрогелей с наиболее перспективными комплексами соединений железа с циклодекстриновыми носителями. Определены оптимальные условия загрузки 6) Разработана методика введения амидных сшивок в ПМССО-гидрогелей, предварительно нагруженных комплексами соединений железа с бета-циклодекстринами 7) Исследована кинетика высвобождения соединений железа из выбранных систем в слабощелочной и кислой среде. Выявлена связь структуры комплексов и характера высвобождения соединений железа. 8) Исследован процесс трипсинолиза ПМССО гидрогелей с амидными сшивками и комплексов. Определено влияние трипсинолиза на скорость высвобождения соединений железа. 9) Проведены модельные эксперименты по взаимодействию формуляций с желудочно-кишечным трактом (с имитаций условий ротовой полости, желудка и кишечника). Определены наиболее перспективные с точки зрения дальнейших испытаний in vivo формуляции 10) Результаты работы по Проекту доложены на 3-4 конференциях, в том числе международных 11) Опубликовано не менее 4 статей в рецензируемых журналах, подготовлена патентная заявка