ИСТИНА

Среди современных медико-социальных проблем заболевания центральной нервной системы занимают ведущее место в структуре заболеваемости и смертности населения в Российской федерации и во всем мире. Так, в настоящее время в России только инсульт ежегодно переносят свыше 450 тыс. человек. Среди причин смертности инсульт занимает второе место, причем показатели заболеваемости и смертности от инсульта среди лиц трудоспособного возраста в России за последние 10 лет увеличились более чем на 30%. Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6%, а в течение года умирает примерно половина заболевших, что составляет более 200 тыс. человек (Гусев Е.И, 2007; Виленский Б.С, 2006). Рост числа инсультов среди трудоспособного населения нашей страны является на данный момент одним из самых острых вопросов отечественного здравоохранения. Наиболее общим и широко распространенным подходом к лечению ишемии головного мозга является фармакологическое вмешательство, направленное на предотвращение или смягчение смертельных последствий инсульта. Другой подход включает в себя индукцию природных механизмов клеточной защиты, такие как модуляция иммунной системы или ишемическое прекондиционирование. «Прекондиционирование» - термин для описания феномена, когда предварительное воздействие потенциально вредным стимулом может увеличить клеточную устойчивость к последующим стрессорным стимулам . Изначально эффект прекондиционирования был показан для миокарда, поэтому основная масса исследований его механизмов проведена на клетках сердца. Короткие периоды ишемии, как показали исследования, защищают сердце от повреждения в период последующего длительного ишемического эпизода. Этот феномен был назван «ишемическое прекондиционирование». Ишемическое прекондиционирование (ИПК) впервые было описано Murry и соавт. в 1986 г. (Murry et al., 1986). Четыре коротких эпизода окклюзии коронарной артерии, перемежающиеся пятиминутными периодами реперфузии перед длительной (40 мин) окклюзией, резко уменьшали размер инфаркта миокарда - на 70-80%. Значительный защитный эффект ИПК был впоследствии продемонстрирован на многих вариантах экспериментальных моделей, в том числе при ишемии головного мозга. Было показано, что ИПК является эффективным защитным механизмом для головного мозга, сердца, почек и др. органов (Kloner et al., 1998; Narayanan SV et al., 2013,). Недавно был открыт феномен удаленного (дистантного) ишемического прекондиционирования, когда короткие периоды ишемии/реперфузии в одном органе могут защитить другой орган от патологического воздействия (Tapuria N et al., 2008). Механизмы удаленного прекондиционирования в настоящее время изучены недостаточно. В частности, остается неизвестным, имеются ли принципиальные отличия в путях передачи нейропротекторного сигнала от ишемизированного органа к мозгу в зависимости от функциональных и анатомических особенностей данного органа. Опубликовано несколько работ, где показано, что ишемическое прекондиционирование задних конечностей вызывает защиту головного мозга от последующей ишемии/реперфузии (Hu S et al., 2012; Wei D. et al., 2012; Hoda, M.N. et al., 2012; Sun J. et al., 2011), нами также было изучено нейропротекторное действие ишемического прекондиционирования почки (Silachev DN et al., 2012). Также остаются малоизученными пути передачи защитного сигнала от прекондиционированного органа к защищаемому. За последние несколько лет предложен ряд способов передачи сигналов прикондиционирования, включая симпатическую нервную систему и различные гуморальные факторы, например, аденозин, опиоиды, норэпинефрин, брадикинин, оксид азота (Liem DA et al., 2002; Oxman T et al., 1997; Patel et al., 2002; Kuntscher et al., 2003; Schoemaker et al., 2000). Нами было показано, что таким гуморальным фактором может являться эритропоэтин при ишемическом прекондиционирование почки (Silachev DN et al., 2012). Ранее в нашей лаборатории и ряде других было предложено, что ключевым ферментом в индукции феномена ишемической толерантности может являться киназа гликогенсинтазы-3 бета (GSK-3) (Zorov DB et al., 2009). В основе повреждения ткани при ишемии/реперфузии лежит сильное набухание митохондрий, нарушение ионных градиентов, существующих на их внутренних мембранах и в конечном итоге - открытие в них неселективных пор. В результате этого митохондриальная мембрана становится проницаемой для молекул массой <1500 Да и из митохондрии выходят проапоптотические белки, в частности, цитохром с. Подобное явление получило название индукции неспецифической проницаемости митохондриальной мембраны. Защита клеток от повреждений, вызванных ишемией/реоксигенацией, может идти двумя путями: зависимым и независимым от небольшого регуляторного увеличения объема митохондрий, составляющего по объему несколько процентов (Juhaszova M. et al., 2004). Оба этих пути сходятся на одном элементе сигнального защитного пути, причем этим элементом является GSK-3 бета, ингибирование которой приводит к торможению индукции митохондриальной поры. В результате небольшого увеличения объема митохондрий и последующего увеличения скорости окисления субстратов дыхания и продукции АФК, происходит редокс-активация протеин киназы С, и затем ингибирование GSK-3бета. Активация рецепторных тирозин киназ или определенных рецепторов, ассоциированных с G-белком, приводит к защитному эффекту (минуя стадию увеличения митохондриального объема ) путем ингибирования GSK-3 бета за счет путей, в которые вовлечены протеин киназа Akt и mTOP/p70s6k, протеин киназа С или протеин киназа А. Все эти пути в качестве конечного пункта сигнализации имеют GSK-3 бета, которая участвует в регуляции неспецифической проницаемости митохондрий. В результате ингибирования GSK-3 бета происходит запрет на открытие митохондриальной поры, и как следствие – защита клетки от гибели (Juhaszova M. et al., 2004).). Нами было показано, что удаленное ишемическое прекондиционирование почки вызывает повышения содержания фосфорилированной (неактивной) формы GSK-3бета в мозге, а также в самой почке (Silachev DN et al., 2012; Plotnikov EY et al., 2007). В конечном счете, ряд гуморальных факторов, выделяемых прекондиционированным органом, через каскад сигналов может приводить к усилению фосфорилирования киназы гликогенсинтазы-3 бета и тем самым предотвращать апоптотическую гибель клеток головного мозга. Таким образом, имеется ряд данных указывающих на перспективность использования удаленного ишемического прекондиционирования для лечения или профилактики ишемии головного мозга. Однако, механизмы и сигнальные пути реализации данного феномена остаются мало изученными, что требует дальнейших исследований в этом направлении.

Будут получены данные о нейропротекторной эффективности удаленного ишемического прекондиционирования, будут изучены «окна» наилучшего терапевтического воздействия, в том числе после ишемии. Будет разработана новая модель удаленного ишемического прекондиционирования in vitro. Будут получены новые научные данные о роли К_ATP канала, аденозиновых рецепторов, нейро- и цитоглобинов, киназы гликонгенсинтазы-3 бета, эритропоэтина в механизмах удаленного ишемического прекондиционирования мозга, а также роли почек в усилении сигнального каскада.