ИСТИНА

Создание нового и перспективного класса биоэффекторов (пролекарств) на основе макробициклических комплексов железа(II) – производных новых биомиметических гетероциклических клатрохелатных платформ и их аналогов, структурный дизайн и реакционная способность которых будет направлена на достижение высокой целевой биоактивности и адресную доставку к заданной биологической мишени и на увеличение их биодоступности и устойчивости их супрамолекулярных ассоциатов с макромолекулами глобулярных белков в заданных биологических средах, как перспективных лекарственных кандидатов для терапии ряда социально-значимых онкологических заболеваний.

Previously, we discovered specific abiotic interactions of cage metal complex molecules (clathrochelates) with macromolecules of globular proteins and found that these supramolecular interactions can change both the structure and functions of these cage complexes, which seems promising for developing drug candidates with a new mechanism of action. In particular, a new approach to drug therapy for a number of cancer diseases is based on strong supramolecular binding of rigid 3D iron clathrochelate molecules containing biorelevant terminal groups to unfolded macromolecules of globular proteins. The molecular design of the above-mentioned synthetically available iron complexes with specified physical and physicochemical properties and the ability of their macrobicyclic ligands with suitable terminal biorelevant groups to form strong hydrogen bonds, as well as supramolecular van der Waals and dipole-dipole intermolecular interactions with macromolecules of these proteins, accounts for their targeted bioactivity. However, most of the compounds tested so far have low solubility in biological media and insufficient bioavailability, which determines the need for new biomimetic clathrochelate platforms. It is planned to carry out the directed synthesis of macrobicyclic iron(II) compounds - derivatives of new oxygen- and nitrogen-containing heterocyclic molecular platforms capable of forming hydrogen bonds and dipole-dipole interactions with solvent molecules ad globular proteins as well as their macromolecular associates. Their synthesis will be carried out based on the corresponding mono- and bis-halogenoclatrochelate precursors using both classical reactions of modern coordination and organic chemistry (including template reactions on the metal ion as matrix, nucleophilic substitution and metal-promoted (catalyzed) C-C cross- and homocompounds, and 1,3-dipolar cycloaddition and amide combination) and novel synthetic approaches (including biocatalyzed chemical transformations). New clathrochelate derivatives of the known bis-α-benzyl dioxymate macrobicyclic platform, whose molecules will contain additional biorelevant groups in their ribbed functionalizing substituents, will also be obtained and a new synthetic strategy for the preparation of iron(II) clathrochelates with terminal biorelevant groups in both ribbed and apical fragments of their molecules, using stepwise nucleophilic substitution of their apical functionalized hexachloroclatrochelate precursors. The new obtained compounds will be characterized using data of elemental analysis, IR, UV-Vis, MALDI-TOF, 57Fe-Mössbauer and multinuclear NMR spectra as well as by X-ray diffraction method. The primary testing of cytotoxicity in vitro against a number of tumor cell lines will allow to establish correlation dependencies of the type "structure - target bioactivity" and to carry out molecular design of leader compounds with a given structure, functionality (for binding to globular proteins), target physical properties and high bioavailability (first of all, transport through the cell membrane). Leading compounds will also be identified for further in-depth biotesting. Derivatives of such biomimetic clathrochelate platforms appear to be a promising class of antitumor drugs with a new model for their action in a number of cancers, which is an important socially important task. All of the cage complexes will be synthesized for the first time, the methods for their preparation will be original, and the proposed research will be of priority nature and determine the world level in a number of areas of modern coordination, bioinorganic and supramolecular chemistry, as well as structural biology and medical chemistry. Relevance of the proposed project is confirmed by its compliance to the directions of Strategy for scientific and technological development of the Russian Federation, subsection “Transition to personalized medicine, high-tech healthcare and health-preserving technologies, including through the rational use of drugs (primarily antibacterial ones)” of this Strategy. It corresponds also to a List of critical technologies of the Russian Federation, subsection “Biomedical and veterinary technologies of life support and protection of humans and animals” and the Priority areas of development of science, technology and techniques in the Russian Federation, subsections “Nanosystems” and “Technologies for reducing losses from socially significant diseases”.

Создание новых и перспективных противоопухолевых лекарственных соединений на основе макробициклических комплексов железа(II) – производных новых биомиметических гетероциклических клатрохелатных платформ и их аналогов, структурный дизайн и способность к образованию супрамолекулярных ассоциатов с глобулярными белками которых будет направлена на достижение высокой биоактивности и адресную доставку к заданной биологической мишени, а также на увеличение их биодоступности и устойчивости вышеупомянутых ассоциатов с макромолекулами этих белков и/или их ансамблями в заданных биологических средах, как предшественников лекарственных препаратов для терапии ряда социально-значимых онкологических заболеваний. Ожидаемые результаты выполнения предлагаемого проекта внесут значительный вклад в приоритетные направления современной фундаментальной науки в области современной супрамолекулярной и координационной химии, а также медицинской химии и высокотехнологичной медицины. Все полученные макробициклические комплексы железа(II) будут синтезированы впервые, методики их получения оригинальны, а предлагаемые исследования носят приоритетный характер и будут определять мировой уровень в ряде областей современной науки и передовых медицинских технологий. Поиск терапевтических лекарственных кандидатов с новой моделью их действия является, несомненно, важной и социально-значимой задачей и полностью соответствует направлению Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации: “Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)”. Эти исследования также соответствуют Перечню критических технологий Российской Федерации: подраздел “Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных” и Приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники в РФ, подразделы “Индустрия наносистем” и “Технологии снижения потерь от социально-значимых заболеваний”.

Авторский коллектив из ИНЭОС РАН имеет большой опыт работы по синтезу клатрохелатных комплексов и гибридных наноразмерных систем на их основе. Впервые получено более 900 новых моно- и биядерных клатрохелатных трис-диоксиматов, азинооксиматов, пиразолоксиматов и оксимгидразонатов d-металлов. Впервые разработана и реализована общая стратегия направленного синтеза клатрохелатных комплексов металлов различной симметрии и функциональности, прямыми методами установлено их строение и общие пути образования. Это позволило разработать систему классификации соединений этого типа и гибридных структур на их основе, отражающую природу донорных атомов и групп остова, хелатирующих и сшивающих фрагментов, а также функционализирующих заместителей. Предложен и реализован способ стабилизации необычных или ранее неизвестных степеней окисления ионов металлов, использующий электронно-донорные или электронно-акцепторные заместители в хелатирующих фрагментах и приводящий к новым гибридным структурам на основе клатрохелатных комплексов металлов как «молекулярной платформы», на основе которых созданы новые типы высокоэффективных электрокатализаторов получения водорода, элементов молекулярной электроники (молекулярных перключателей, проводников, медиаторов переноса электрона, молекулярных машин и т.д.), а также мономолекулярных магнетиков. Ряд последних работ коллектива относится к созданию борсодержащих мишеней для 10-бор-нейтронозахватной терапии рака, ингибиторов РНК- и ДНК-полимераз как потенциальных противовирусных и противоопухолевых препаратов, цитотоксических и антифибриллогенных агентов, а также парамагнитных и оптических молекулярных меток для тестирования биологических систем. Недавно был разработан новый подход к лекарственной терапии ряда онкологических заболеваний, основанном на сильном супрамолекулярном связвании жестких 3D-молекул клатрохелатов, содержащих биорелевантные терминальные группы, с развернутыми макромолекулами глобулярных белков.

Создание новых и перспективных противоопухолевых лекарственных соединений на основе макробициклических комплексов железа(II) – производных новых биомиметических гетероциклических клатрохелатных платформ и их аналогов, структурный дизайн и способность к образованию супрамолекулярных ассоциатов с глобулярными белками которых будет направлена на достижение высокой биоактивности и адресную доставку к заданной биологической мишени, а также на увеличение их биодоступности и устойчивости вышеупомянутых ассоциатов с макромолекулами этих белков и/или их ансамблями в заданных биологических средах, как предшественников лекарственных препаратов для терапии ряда социально-значимых онкологических заболеваний. Ожидаемые результаты выполнения предлагаемого проекта внесут значительный вклад в приоритетные направления современной фундаментальной науки в области современной супрамолекулярной и координационной химии, а также медицинской химии и высокотехнологичной медицины. Все полученные макробициклические комплексы железа(II) будут синтезированы впервые, методики их получения оригинальны, а предлагаемые исследования носят приоритетный характер и будут определять мировой уровень в ряде областей современной науки и передовых медицинских технологий. Поиск терапевтических лекарственных кандидатов с новой моделью их действия является, несомненно, важной и социально-значимой задачей и полностью соответствует направлению Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации: “Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)”. Эти исследования также соответствуют Перечню критических технологий Российской Федерации: подраздел “Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных” и Приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники в РФ, подразделы “Индустрия наносистем” и “Технологии снижения потерь от социально-значимых заболеваний”.