![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ЦЭМИ РАН |
||
1) Применение модуля постпроцессинга позволяет улучшить оценку энергии связывания белок-лиганд, но в выражении энергии связывания программы докинга остаются члены, для которых необходимо дальнейшее улучшение точности. Такой компонентой является внутренняя энергия напряжения молекулы ингибитора. Предварительные исследования показали, что изменение внутренней энергии напряжения лиганда в процессе связывания может внести значимую поправку в энергию связывания. На следующем этапе планируется модифицировать скоринг-функцию программы докинга SOL таким образом, чтобы в выражении оценки энергии связывания учитывалось изменение внутренней энергии напряжения лиганда в процессе докинга. 2) В разработанной процедуре постпроцессинга большую роль играет аккуратное вычисление энергии десольватации. Основное внимание в разработанном модуле постпроцессинга уделяется вычислению полярной составляющей энергии десольватации, но помимо этого существуют и другие компоненты энергии. Одной из таких компонент является изменение энтропии в процессе связывания. В существующей модели эта компонента вычисляется по упрощенной методике, поэтому одной из целей очередного этапа будет исследование и разработка методики более точного учета поправки, связанной с потерей энтропии и колебательных степеней cвободы молекулы при взаимодействии лиганда с белком. 3) Тестирование различных алгоритмов оптимизации применительно к программе докинга SOL позволило определить методы, которые в совокупности могут позволить оценивать энергию связывания белок-лиганд с высокой точностью. В 2012 году планируется создание параметризованного алгоритма оптимизации черного ящика, основанного на комбинации локально-стохастических методов типа Basin-Hopping, локальных методов типа Solis-Wets и методов глобальной оптимизации типа Монте-Карло. Реализация этого метода в системе BNB-Solver и апробация на задаче докинга.
ыла разработана параллельная версия программы докинга SOL. В этой версии была реализована гибридная схема, которая совмещает два подхода: параллельное выполнение одного запуска генетического алгоритма с локальным хранением популяции особей и параллельное выполнение независимых запусков генетического алгоритма с переключением между группами процессов. Была создана параллельная версия программы SolGrid, расчета потенциалов взаимодействий каждого типа атома лиганда во всевозможных положениях, заданных в узлах равномерной кубической сетки, с белком. Для предложенной реализации было получено почти линейное ускорение до 100 процессов, что привело к уменьшению времени расчета потенциалов с нескольких часов до нескольких минут. Была разработана процедура постпроцессинга (DISCORE), объединяющая модуль локальной оптимизации геометрии комплекса (OPTM) и модуль расчета энергии десольватации (DISOLV). В модуле DISOLV были реализованы несколько континуальных моделей растворителя PCM, COSMO и S-GB. Приведены методы решения соответствующих уравнений, основы алгоритма построения молекулярных поверхностей, используемых в этих моделях, и вычисления градиентов энергии молекулы в растворителе. Результаты валидации программы DISOLV показали возможность достижения хорошей точности расчетов (при произвольных сдвигах триангуляционной сетки) лучше нескольких десятых долей ккал/моль при разумных временах счета для больших макромолекул. Было получено хорошее согласие рассчитанных значений энергии Гиббса растворения молекулы в воде по сравнению с экспериментальными значениями для нескольких сотен нейтральных молекул (среднеквадратиченое отклонение 0.8 ккал/моль). Был разработан алгоритм и программная реализация расчета свободной энергии связывания лиганда с активным центром белка-мишени. Расчет свободной энергии производится по локальным минимумам системы и частотам собственных колебаний в этих локальных минимумах в приближении многомодового квантового гармонического осциллятора. Был разработан параллельный ТТ-метод глобальной оптимизации, основанный на ТТ-разложении (tensor train decomposition) массивов больших размеров. Данный метод был использован для нахождения глобального минимума положения лиганда в активном центре белка-мишени. Было показано, что наблюдается значительное ускорение при определении глобального минимума даже при прямом расчете целевой функции взаимодействия каждого атома лиганда с атомами белка-мишени. Были рассмотрены несколько методов оптимизации применительно к программе докинга SOL для того чтобы определить, какие методы оптимизации могут дать оценку энергии связывания системы белок-лиганд лучше, чем подходы, реализованные в программе докинга. Численные эксперименты показали, что наилучшие результаты оценки энергии связывания могут быть достигнуты при комбинации метода глобальной оптимизации Монте-Карло и метода basin-hopping сопряженного с алгоритмом локального поиска Пауэлла. Был создан модуль, реализующий метод basin-hopping с управляющими параметрами, в системе BNB-solver, пригодный для решения практических задач глобальной оптимизации. Данный модуль может быть использован, как традиционным способом, с заданием управляющих параметров, на основе некоторых знаний эксперта, так и автоматически, без участия человека, на основе методов подбора управляющих параметров в процессе работы.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 мая 2010 г.-31 декабря 2010 г. | Разработка и реализация эффективных алгоритмов глобальной оптимизации на высокопроизводительных вычислительных системах |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".