ИСТИНА

Анализ смертности, сделанный ВОЗ, показывает, что основной причиной гибели человека в развитых странах является так называемый атеротромбоз, который относится к сосудистым заболеваниям, включающим в себя инфаркт миокарда и инсульт головного мозга разной природы. Патогенез этих заболеваний основан на ограничении доступа кислорода и питательных веществ в ткань за счет внезапной или развивающейся патологии сосудов. Состояние с такими ограничениями носит название ишемии (сердца, мозга, почек и пр). Очевидно, что из этого исходит высочайшая актуальность понимания не только механизмов повреждения при ишемии, но и путей по предотвращению повреждения ткани или ее репарации, если повреждение уже произошло. Весь набор данных, имеющихся на сегодняшний день, указывает на то, что повреждение ткани сочетается с повышенной генерацией т.н. активных форм кислорода (АФК) и других сигнальных молекул, которые при полной необходимости их существования в малых дозах, при повышении этих доз превращаются в молекулы-убийцы, терапия которых пока еще не разработана. Надо признаться, что фармакологическая терапия инфаркта миокарда крайне ограничена, а противоинсультные препараты почти все неэффективны. Однако сегодня ясно, что основным источником указанных молекул – убийц являются митохондрии. Из этого следует другой вывод о том, что основное внимание исследователей, должно быть направлено на понимание архитектуры митохондриальной деятельности и управление этой деятельностью. Мы предлагаем стратегию защиты от ишемического повреждения с четырьмя уровнями действий, которые в такой совокупности ее деталей еще никем не представлялись. Эта стратегия состоит в использовании: 1) природного механизма антиишемической защиты, в клинической практике передовых стран реализованной через т.н. ишемическое прекондиционирование ткани; 2) фармакологического прекондиционирования, сделанного на подробном анализе механизма ишемического прекондиционирования; 3) при неэффективности механизмов 1-2 использование клеточной терапии; 4) при недостаточности 1-3 подходов по возможности осуществления отмены приказа на гибель организма при полном понимании механизма феноптоза и роли митохондрий в программируемой гибели организма. В проекте будут подробно исследованы и реализованы подходы 1 и 2 и, возможно, частично амбициозная задача 4. В соответствии с этим ставятся следующие цели. 1. Исследовать механизм ишемического прекондиционирования почки и мозга. Разработать и предложить в качестве эффективных мер защиты удаленное прекондиционирование (почки и конечностей) для защиты головного мозга от повреждений разной природы (ишемия, болезни, травмы и пр) 2. В качестве имитации природного механизма ишемической защиты использовать ряд веществ, направленных на промежуточные и терминальные стадии сигнальных защитных механизмов, идущих с участием митохондрий. 3. Использовать накопленные знания по механизмам повреждения для предложения терапии ряда заболеваний мозга, почек и мочевого пузыря (ишемия, инсульт, пиелонефрит, рабдомиолиз, аденома простаты). 4. Систематизировать и дополнить имеющиеся в коллективе данные по роли митохондрий в гибели организма и рассмотреть возможность критической регуляции феноптоза со стороны иммунной системы при перенесении акцента на регуляторную роль митохондрий в процессе воспаления, определяющего гибель индивидуума (это направление будет носить поисковый характер). В проекте, почти на 90% проводимом молодыми научными сотрудниками (до 35 лет), будет использован арсенал физиологических, иммунологических, микроскопических и биохимических подходов. В целом проект надо рассматривать как фундаментально-прикладное исследование, на конечном этапе которого будут предложены конкретные действия по реализации антиишемической стратегии, а именно физические действия и руководство по их внедрению с определением митохондриальной мишени и фармакологических агентов, воздействующих на эту мишень в направлении уменьшения повреждения ткани и ее последствий.

В конечном виде работа будет оформлена как набор научных статей и отчета, в котором будет предложена стратегия и тактика антиишемической защиты, которая может быть реализована в клинической практике. Так как практически не существует противоинсультных лекарств, или их эффективность крайне мала, равно как и нет лекарств от ряда почечных патологий, сопровождаемых окислительным стрессом (напр. от рабдомиолиза или краш-синдрома, вызванного поражением мягких тканей, из-за сдавливания или ранения как результата природных или техногенных катастроф или военных действий), любое предложение на фармацевтическом рынке будет принято положительно. В конце проекта будет дано заключение о возможности представления митохондриальной киназы гликогенсинтазы как основной мишени для фармакологического воздействия в целях предотвращения нежелательной гибели клеток, органа и организма. В качестве модельных (а может быть и терапевтических) препаратов будут предложены препараты, составленные из комбинации солей лития или вальпроата и митохондриально-направленных веществ антиоксидантного характера или тех, которые не обладают антиоксидативным действием, но работают на уровне митохондрий, либо уменьшая эффективную продукцию АФК, либо не влияя на нее, но регулируя биоэнергетические параметры (в частности через т.н. «мягкое» разобщение окислительного фосфорилирования). Последние указанные механизмы разрабатываются в мире, в частности, в плане борьбы с ожирением (для уменьшения эффективности окислительного фосфорилирования в митохондриях, в результате чего основная энергия окисления тратится на теплообразование, а не на запасание в виде АТР), но наши данные указывают на возможность использования их в большем ряду патологий, включая и дегенеративные заболевания нервной и сердечно-сосудистой системы. У коллектива имеются недавно полученные патенты, реализация которых может позволить использовать соли лития как противоинсультные препараты (до сих пор они были разрешены для терапии психозов) по определенной схеме и в определенных дозах, для чего необходимо провести дополнительное исследование, запланированное в проекте. Ионы лития по общему заблуждению, несмотря на их высокий терапевтический потенциал, не имеют перспектив применения в фармакологии, прежде всего в силу их дешевизны и отсюда непривлекательности для фармацевтических компаний . Их использование в качестве нейролептиков также имеет старые причины, когда казалось, что основной мишенью ионов лития является Na, K ATPаза, что сейчас не отрицается, но дополняется основной мишенью – киназой гликогенсинтазы. Коллектив проекта в своем арсенале имеет достаточно доказательств высокой эффективности литиевых солей в лечении патологий митохондриальной основы. На рассмотрении находится заявка на патент, поданный авторами проекта, в котором предлагается возможность использования инфузионной формы гипертонического раствора соли лития для лечения отеков мозга. Именно отек мозга является причиной смертности при инсультах, травмах, интоксикации (включая алкогольную и наркотическую), и наши предварительные данные указывают на существенное уменьшение размера очага повреждения в мозге и сильное уменьшение неврологического дефицита в модельных экспериментах. Проведение широкомасштабного исследования, включая эксперименты на цитологических и физиологических моделях, позволит дать заключение об эффективности литиевых солей. Однако, понимая некоторую неприемлемость солей лития фармацевтикой в силу причины, указанной выше, мы рассматриваем в качестве альтернативы ионам лития ингибитор киназы гликогенсиназы, вальпроат, который может оказаться тем самым «нужным» терапевтически активным препаратом, который устроит фармацевтические компании. Надо отметить, что, исследуя кроме патологий мозга еще и патологии почек и отмечая, что в принципе основы стратегии защиты от повреждения почки одни и те же, что и у мозга и сердца, те же самые препараты могут быть рекомендованы для лечения ишемического, бактериального и токсического повреждения почек. Прежде всего, это может быть отнесено к терапии пиелонефрита и рабдомиолиза, смертность от которого достаточно высокая. Понимая, что рабдомиолиз, как мы уже отмечали, может иметь физическую (повреждение при сдавливании мягких тканей, полученных, например в завалах при землетрясениях, при разрыве мышечных связок или при ранении в военных действиях) или химическую (интоксикация) природу, это может быть привлекательным для организаций, занимающихся не только чисто медицинскими исследованиями, но и решением проблем, связанных с чрезвычайными ситуациями, военными и спортивными разработками, в области токсикологии и пр. Меры лечения пиелонефрита, не связанные с применением антибиотиков, за счет использования митохондриально-направленных веществ [2] и нетоксических ингибиторов киназы гликогенсинтазы позволят решить проблему невозможности или нежелательности использования антибиотиков у некоторых групп людей для лечения этой патологии (дети, беременные, аллергичные, устойчивые к антибиотикам и пр.). В фундаментальном плане будет выяснена роль протеолиза при рабдомиолизе и металлопротеиназ в ряде почечных патологиях, особенно в пиелонефрите, как способных расщеплять белки, придающие клетке устойчивость к гибели (таких как bcl-2 или bcl-xL). Это даст возможность использовать еще одну фармакологическую мишень, влияние на которую может обеспечить лучшее выживание после внесения патогенного начала. Более того, будет выяснено возможное разделение функций внеклеточных и митохондриальных металлопротеиназ. Особенно важным станет понимание механизма активации этих протеиназ, особенно за счет активных форм кислорода, что на данный день остается непонятным. Причем будет прослежена сигнальная цепочка от толл-подобных рецепторов до митохондриальных компонентов, отвечающих за энергетику и неэнергетическую сигнализацию, прежде всего связанную с генерацией губительного сигнала. Выяснение архитектуры такой цепочки событий позволит оценить возможность работы (путем фармакологического воздействия) со всеми компонентами этой цепочки в последовательности, определяемой последовательностью компонентов этой сигнальной цепи, главными узлами которой являются толл-подобные рецепторы – митохондрии - АФК – металлопротеиназы – белки защитники. Следующим результатом проекта в практическом плане будет обоснование по части исследованных механизмов предложение по технике использования удаленного прекондиционирования для лечения окислительных патологий органов (прежде всего мозга, сердца и почек, в частности при инсультах и инфарктах). Скорее всего будет предложена простая схема прекондиционирования конечностей (рук или ног). Но, понимая, что максимальная эффективность защиты, наверно, невозможно будет добиться за счет одного подхода (или ишемического или фармакологического прекондиционирования будет предложена комбинация из этих двух подходов). Мы планируем получить еще один результат, но в силу высокой амбициозности цели с пока еще не полным представлением механизмов и ставя эти исследования не во главу по очередности задач и затрат на нее сил, относя эти исследования к поисковым, эти результаты надо будет принимать с некой осторожностью, ибо потребуется много лет, пока не станет изученым более подробно механизм гибели организма. Наши данные о способности некоторыми агентами пресечь сигнал на программируемую гибель организма могут дать возможность новой и уникальной мишени воздействия в организме. Если наша точка зрения права и окажется, что гиперактивированная иммунная система в большинстве случаев является основной причиной гибели организма, то окажется, что мишенью для решения проблемы выживаемости является иммунная система. Какого рода иммунная система активируется – это предстоит выяснить, но при этом выяснении деталей сразу появятся те самые элементы этой системы, воздействие на которые может обеспечить уменьшение смертности. Насколько нам известно, последняя амбициозная задача в таком виде никем в мире пока не ставилась, хотя и известно, что при гиперактивации иммунной системы может произойти гибель организма. Как становится понятным из вышеизложенного, одним из основных акцентов проекта является рассмотрение роли воспаления в патологии мозга и выделительной системы и роли окислительного стресса и митохондрий как одного из источников этого стресса. Все эти компоненты с нашей точки зрения формируют и дополняют понятие митохондриальной медицины и сам по себе факт подтверждения исключительной важности этой, не очень признанной сферы, будет новым прорывом в организации медицинского процесса. Вообще, некая целевая сфокусированность проекта на выявлении механизма связки – митохондрии-воспаление позволит заполнить фундаментальную брешь в знаниях, по старинке относящих митохондрию к чисто энерго-продуцирующией органелле и дополнить уже наметившиеся альтернативные функции митохондрий еще одной функцией регуляции воспалительного процесса, которая может оказаться существенно более значимой и уникальной чем другие функции митохондрий.