ИСТИНА

В настоящее время основной парадигмой всех прикладных разделов химии является неразрывная связь предварительного моделирования структур веществ с заранее заданными свойствами и последующего экспериментального подтверждения свойств этих веществ. Такой тандем позволяет экономить временные и материальные ресурсы, избегая проведения заведомо бесперспективных трудоемких экспериментов. При этом существенную роль играет надежность используемых теоретических и экспериментальных методов моделирования структур и их соответствие поставленной задаче. Данный проект будет направлен на развитие используемых методов теоретического и экспериментального молекулярного дизайна в применении к различным проблемам: - биокатализа, где исследуется природа процесса координации перспективного лекарства с заданной активностью и мишени, соответствующей определенной биологической активности; - гомогенного и гетерогенного катализа, где с помощью расчетов и уникальных методов спектральных исследований определяются механизм элементарного акта и состав продуктов каталитической реакции; т.е. областей, где особенно важно достижение конечного результата - синтеза веществ с практически важными характеристиками за меньшее время с меньшими усилиями и расходами. В работе обязательным фактором является экспериментальное подтверждение модельных исследований. Объединение объектов исследований - биологически активных соединений, гомогенных и гетерогенных адсорбентов и катализаторов - в одной работе оправданно по причине существенного сходства закономерностей соответствия природы и механизма каталитического действия и свойств получающихся в результате веществ. На сегодняшний день наиболее точным методом расчёта прочности биокаталитического связывания лигандов с терапевтическими мишенями является метод возмущения свободной энергии (ВСЭ), основанный на молекулярно-механическом описании системы белок-лиганд с явным учётом молекул растворителя. Данный подход позволяет учесть ряд факторов, игнорируемых полуэмпирическими методами, но зачастую определяющих различие в связывании близких по структуре соединений, таких как, например, подвижность белка, конформационное равновесие лиганда и сольватация системы, и таким образом, является наиболее эффективным вычислительным методом для оптимизации лекарственных кандидатов. Однако, несмотря на значительный прогресс в этой области в последние годы, всё еще остается важная проблема: сугубо эмпирическое планирование химического эксперимента в области медицинской химии, органического катализа. Большая часть органического синтеза происходит без предварительного моделирования целевых соединений. Такое предварительное моделирование может быть проделано с помощью теоретических подходов к моделированию молекулярных систем, либо на основе спектроскопических данных (электронная спектроскопия, ИК-спектроскопия, ЯМР). Первый метод будет применен для прогнозирования биологической активности биокатализаторов - новых потенциальных лекарств для иммуноонкологии; второй - для разработки новых наноразмерных катализаторов, предпочтительно содержащих единичные активные центры. Ранее нами были разработаны подходы к моделированию биологически активных соединений методом ВСЭ, а именно, (1) протокол фрагментного скрининга, (2) метод учета конформационной фокусировки и (3) метод явного учета растворителя в ВСЭ. Все эти методы были имплементированы в разработанную нами программу LeadFinder и будут использованы в ходе работы над проектом. В ходе проекта будет проведена разработка новых и улучшение существующих подходов расчета энергии элементарного акта биокатализа - связывания лигандов с белками. Имеющиеся и усовершенствованные подходы будут использованы для разработки новых лекарственных кандидатов, таких как ингибиторы индол-2,3-диоксигеназы (ИДО), которая экспрессируется злокачественными опухолями для защиты от иммунного ответа. Другой фундаментальной задачей прикладной химии является создание гетерогенных адсорбционных и каталитических систем, обладающих высокой активностью и селективностью в целевых процессах. При этом химики сталкиваются с серьезной проблемой — сложностью контроля однородности активных центров катализатора. Основная причина возникновения этой проблемы заключается в наличии на поверхности металлических наночастиц атомов с различной геометрией окружения и степенью координационной ненасыщенности (угловые, реберные и плоскостные атомы). В связи с этим их каталитические свойства варьируются в широких пределах. Одним из перспективных направлений исследований для решения данной проблемы является создание так называемых “single-atom” катализаторов. Основная идея заключается в использовании биметаллических композиций, в которых атомы активного металла разделены между собой атомами неактивного металла. В результате после восстановления катализатора образуются одноатомные активные центры, преимущественно расположенные на плоскостях частицы. При этом их каталитические характеристики практически идентичны. В рамках проекта планируется разработка перспективных структур для “single-atom” катализаторов процесса селективного гидрирования непредельных углеводородов. На основании этих моделей будет разработан ряд катализаторов с целью изучения их каталитических свойств. Будет осуществлена оптимизация систем, обладающих высокой селективностью в процессе гидрирования алкиновых соединений до олефинов. Кроме того, будет исследовано влияние носителя на каталитические характеристики и методов активации катализатора на степень упорядоченности частиц. Планируется изучить каталитические свойства синтезированных систем на модельных процессах жидкофазного гидрирования фенилацетилена (ФА) и дифенилацетилена (ДФА). Цис- и транс- алкеновые продукты реакции гидрирования ДФА представляют большую важность для современной химии, поскольку широко используются в фармацевтике, производстве красителей и пищевых добавок. Планируется получить активные и высокоселективные катализаторы, сопоставимые по этим показателям с коммерческими образцами, при этом имеющие меньшую стоимость и не содержащие вредных для человека примесей. В случае селективной адсорбции решающее значение также имеет дизайн единичных центров адсорбции, способных селективно адсорбировать молекулы определенного типа либо в силу топологии структуры, либо специфических взаимодействий. Это в полной мере относится к новому классу пористых материалов (органо-неорганических материалов или органических цеолитов) - металл-органических каркасов (MOF). Эти уникальные материалы могут быть 1-, 2- или 3-мерными, при этом их удельная поверхность может достигать нескольких тысяч м2/г, а объем пор - нескольких см3/г, т.е. они превосходят по этим характеристикам все известные пористые материалы. MOF в силу их уникальных пористых характеристик, модульного принципа сборки, бесконечности варьирования структуры и состава привлекают внимание как матрицы для дизайна эффективных адсорбентов, катализаторов, средств доставки лекарств. В рамках проекта на основе спектральных данных будет проведено моделирование и эффективный дизайн новых потенциально перспективных структур MOF для применения в процессах селективного гидрирования (путем инкапсулирования наночастиц с единичными активными центрами), селективной адсорбции (путем инкапсулирования подходящих гостевых структур, усиливающих селективность адсорбции специфических молекул (N2O, H2S, NO2, NH3, CO2 и др.), а также в доставке лекарств (путем создания архитектуры структур MOF для оптимального удерживания/транспорта/освобождения лекарственных форм (от N2O до сложных органических молекул). В ходе проекта особое внимание будет уделено сокращению требуемого расчетного времени, а также экспериментальной проверке предложенных для синтеза модельных структур. В процессе разработки методов синтеза важную роль будет играть снижение стоимости исходных материалов. Синтезированные соединения и материалы будут полностью охарактеризованы различными физико-химическими методами, включая методы ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрию, рентгеновскую дифрактометрию и электронную микроскопию. Соответствие свойств полученных соединений и материалов предсказанным теоретически будет проверено в лабораторных условиях, и, в случае гетерогенных катализаторов, в приближенных к промышленным условиям.

Currently, the main paradigm of all fields of applied chemistry is concatenation of preliminary modeling of the structures of substances with predetermined properties and the subsequent experimental confirmation of the properties of these substances. This tandem allows researchers to save both time and material resources by avoiding needless laboursome experiments. Thereby, the reliability and suitability of used theoretical and experimental modelling become very important. This project will focus on the development of methods used for theoretical and experimental molecular design as applied to various problems: - Biocatalysis - investigation of the nature of the process of coordination of drugs with a target; - homogeneous and heterogeneous catalysis, where we can use the calculations and unique methods of spectral studies to define the mechanism of the elementary act and the contents of products of catalytic reactions; i.e. areas where it is particularly important to achieve the final result - the synthesis of substances with practically important features in less time with less effort and expenses. In the work the mandatory factor is the experimental validation of modelling studies. Combining objects of research of biologically active compounds, homogeneous and heterogeneous adsorbents and catalysts - one is justified by the substantial similarity of patterns of conformity to the nature and coordination mechanism of catalytic action and properties of the resulting substances. Currently the most effective approach for binding energy evaluation is the Free Energy Perturbation (FEP) method, which is based upon molecular dynamics simulations with explicit solvent. This approach allows to account for several factors, which are often crucial for ligand-protein complex stability: protein flexibility, ligand conformational equilibrium and complex solvation. Despite the great progress in this area, there are still some important challenge: non-rational planning of the synthesis of biologically active compounds and in the organic catalysis. The main part of organic syntheses is currently performed without modeling of target compounds. Preliminary simulation can be implemented to the synthesis on the basis of spectroscopic data (electronic spectroscopy, NMR) or using molecular design. The first method will be applied to the prediction and the practical testing of the biological activity of new potential drugs for immunohistology, the second - the synthesis of new catalysts. Recently we have developed some important improvements over the FEP approach. These are: (1) the FEP-based fragment screening protocol, (2) a method for conformational focusing estimation and (3) a method for explicit solvent consideration. These methods have been implemented in our LeadFinder program and will be used in the current project. The main objective of the project is the further development of innovative approaches to model ligand-protein binding. The current and newly developed approaches will be used for search of new drug candidates, such as inhibitors of indol-2,3-dioxygenaze which is responsible for cancer ability to suppress immune response. Another fundamental problem of applied chemistry is development of heterogeneous adsorption and catalytic systems with high activity and selectivity in desired processes. Thus, chemists are faced with a serious problem - control the uniformity of the catalyst active sites. The main cause of this problem is the presence of atoms with different surroundings geometry and coordination unsaturation order (corner, edge, and plane atoms) on the surface of metal nanoparticles. In this regard, their catalytic properties vary widely. One of perspective directions for investigations in this field are “single-atom” catalysts. They are bimetallic compositions, where one inactive metal builds the base for atoms of the active metal. As a result, the active metal forms single-atom active sites on the surface of the inactive metal, and catalytical properties of these sites are virtually identical. In the framework of the project we are going to develop mathematical models of “single-atom” catalysis and apply it to processes of unsaturated hydrocarbons hydrogenation. Moreover, we will study the effect of inactive metal choice on catalysis. We plan to study catalytical activity of synthesized catalysts for liquid-phase hydrogenation of phenylacetylene and diphenylacetylene. Cis and trans products of the last reaction play important roles in current pharmacy and dyes chemistry. In the case of selective adsorption, of the prime importance is also the design of single-atom adsorption sites capable of selectively adsorbing molecules of certain types either due to the specific topology of the structure or due to specific interactions. This can be efficiently applied to the new class of porous materials (organo-inorganic materials or organic zeolites - metal organic frameworks (MOF). These unique materials can be 1-, 2- or 3-dimensional with surface areas reaching several thousands m2/g and pore volumes - several сm3/g, i.e. they surpass all the know porous materials. MOF due to their unique porous characteristics, modular principle of assembling, infinity of variation of the structure and composition attract attention as matrices for design of efficient adsorbents, catalysts and drug delivery systems. Modeling and effective design of novel potentially perspective MOF will be performed in the project on the basis of spectral information with the goal of application in processes of selective hydrogenation (by incapsulating nanoparticles with single-site active centers), selective adsorption (by incapsulating appropriate guest structures enhancing the selectivity of adsorption of specific molecules (N2O, H2S, NO2, NH3, CO2 etc.), as well as drug delivery (by creating the hierarchy or architecture of MOF for optimal capture/transport/release of different bioactive agents (from N2O to complex organic molecules). In the project, a special attention will be paid to minimization of the computational cost and verification of obtained models. Particularly this will be achieved by different laboratory experiments as the only criterion of the correct model. In the process of the development of synthetic procedures the reactants cost of reactants will be considered as an another important criterion. Synthesized substances will be fully characterized by various physico-chemical methods such as nuclear magnetic resonance spectroscopy, mass-spectrometry, X-ray diffractometry and electron microscopy, and tested in laboratory and, in the case of catalysts, semi-industrial conditions. The relevance of the suggested project is defined by the fact that there is the necessity of a fundamental change in the logic and methodology of organic synthesis (including medicinal chemistry, pharmacological synthesis, and also organic catalysis), and the project is intended to solve the global chemical and economical challenge of the improvement of synthesis predictability degree, achieve faster, cheaper, and simpler the desired result (a final product).

- создание новых эффективных методов моделирования требуемых катализаторов, адсорбентов и других соединений, таких как биокатализаторы - ингибиторы киназ. - создание новых катализаторов конверсии ацетиленов; - получение соединений с новой потенциальной биологической активностью; - разработка перспективных агентов доставки лекарств и подложек катализаторов; - разработка селективных адсорбентов на основе металл-органических каркасов; - моделирование и прогнозирование свойств адсорбентов, катализаторов и материалов для доставки лекарств на основе спектральных данных; - изучение получаемых катализаторов и адсорбентов в лаборатории и полупромышленных условиях; - публикации в высокорейтинговых журналах в области химии, материаловедения и катализа. Практическое применение полученных результатов - изменение идеологии и внедрение новых методов специального органического синтеза и анализа в медицинской химии, моделировании и синтезе катализаторов различного назначения.

. Ранее нами были разработаны подходы для увеличения точности метода возмущения свободной энергии (ВСЭ), а именно, (1) протокол фрагментного скрининга, (2) метод учета конформационной фокусировки и (3) метод явного учета растворителя в ВСЭ. Все эти методы были имплементированы в разработанную нами программу LeadFinder и будут использованы в ходе работы над проектом. 2. Разработана методология спектральных исследований активных центров, течения реакции, изучения структуры катализатора, как гомогенного, так и нанесенного. Показано, что в нашем распоряжении имеется универсальный инструмент для визуальной фиксации динамический преобразований молекул, катализаторов и других веществ в процессе каталитической реакции. С помощью электронной микроскопии был успешно проведен видео-мониторинг процесса в жидкой фазе. Решен вопрос визуализации реакций с участием малых молекул, динамики бтокатализа и рационального дизайна сложных каталитических систем. 3.2. Впервые методом флюидного синтеза получены палладий содержащие системы, представляющие собой малые наночастицы Pd (менее 2 нм), иммобилизованные в матрице микропористой фениленкарбоксилатной металл-органической каркасной структуры MOF-5. Найдено, что способ приготовления образцов Pd@MOF-5 (флюидный синтез в СК CO2 и пропитка по влагоемкости) существенным образом влияет на их каталитические свойства в реакции селективного гидрирования фенилацетилена в стирол (метанол, 293 K, PH2 1 атм).

Важной итоговой составляющей является получение активных и высокоселективных катализаторов, сопоставимых по этим показателям с коммерческими образцами, при этом имеющие меньшую стоимость и не содержащие вредных для человека примесей. 2017: 1. Изучение возможности улучшения существующих методик для молекулярного дизайна элементарной стадии биокатализа - ингибиторов индол-2,3-диоксигеназы (ИДО). Поиск фрагментных ингибиторов ИДО. Теоретическое и экспериментальное изучение сродства фрагментных ингибиторов ИДО к белку. Квантовохимическое моделирование механизма каталитического действия. 2. Применение спектральных методов изучения структуры катализаторов, каталитической активности и определения структуры синтезированных биологически активных соединений: масс-спектрометрия, специальные методики спектроскопии ядерного магнитного резонанса, уникальные для отечественной практики методы электронной спектроскопии. Моделирование и пробный синтез “single-atom” катализаторов процесса селективного гидрирования непредельных углеводородов на основе изучения закономерностей спектральных и других физико-химических характеристик ранее полученных каталитических систем. 3. Синтез известных и новых МОКП (MIL-101, MIL-53, UiO-66, HKUST-1) с помощью сольвотермального и СВЧ-методов синтеза. Разработка методик введения гостевых структур, наночастиц Ag, Pt, Pd и оксидов металлов в каналы МОКП. Изучение стабильности данных соединений планируется проводить с помощью физико-химических методов РФА, ИК, СЭМ, ТЭМ, ТГА, сорбция газов (N2O, NO, NO2, H2S, SO2, CH4, CO). 2018: 1. Компьютерное моделирование связывания комбинаторно сшитых фрагментных ингибиторов ИДО методами квантовой химии, докинга и возмущения свободной энергии (ВСЭ). 2. На основании полученных "single-atom" моделей разработка ряда (>2) катализаторов селективного гидрирования непредельных углеводородов с целью изучения их каталитических свойств. Будет осуществлена оптимизация систем, обладающих высокой селективностью в процессе гидрирования алкиновых соединений до олефинов. Исследование влияния носителя на каталитические характеристики и методов активации катализатора на степень упорядоченности частиц. 3. Изучение каталитических свойств полученных гибридных материалов в реакциях гидрирования в стандартном лабораторном оборудовании (автоклавы, реакторы). 2019: 1. Синтез и экспериментальное изучение разработанных ингибиторов ИДО. 2. Изучение каталитических свойств синтезированных систем на модельных процессах жидкофазного гидрирования фенилацетилена (ФА) и дифенилацетилена (ДФА). 3. Исследование свойств МОКП как материалов для доставки лекарств (от N2O до сложных органических соединений). Определение емкости материалов, динамики сорбции/ транспорта/выделения лекарств в структурах МОКП. В итоге - получение однозначного экономического эффекта как от дизайна каталитической системы, так и сокращения расходов и времени на поиск эффективных катализаторов.