ИСТИНА

Одной из остро стоящих проблем для агрохимии в настоящее время является поиск и разработка методов производства экологически безопасных и эффективных гербицидов. На сегодняшний день самым распространенным в мире агрохимическим агентом является гербицид широкого спектра действия - глифосат, который даже спустя 36 лет после выхода на рынок в 1974 году занимает более 30% от объема продаж гербицидов по всему миру, и его ежегодный объем продаж составляет 5 000 млн. долл. США. Это соединение производится под различными торговыми марками (C. Lamberth, Amino acid chemistry in crop protection. Tetrahedron 2010, 66, 7239-7256). В то же время L-фосфинотрицин, также является неизбирательным общим гербицидом. Этот препарат привлекателен низкой токсичностью, поскольку его гербицидное действие основано на ингибировании фермента глутаминсинтетазы, который ответственен за включение неорганического азота в состав органических соединений растений, а у млекопитающих и человека таких ферментов нет. Актуальность именно этого гербицида обусловлена тем, что в настоящее время выведены культурные растения устойчивые к действию фосфинотрицина, что означает возможность резкого повышения гербицидной селективности препарата в ряду сорняк/культурное растение. В настоящее время широко используется аммониевая соль рацемата фосфинотрицина (glufosinate-P), хотя только L- [или (S)-] форма фосфинотрицина является гербицидно активной. В то же время D- [или (R)-] форма аминокислоты проявляет фунгицидные свойства. Очевидно, что необходимо разработать новые простые и дешевые методы именно асимметрического синтеза этого соединения. В настоящее время известно несколько методов асимметрического синтеза L-фосфинотрицина, например, через присоединение Михаэля хирального Шиффового основания глицина к винилфосфорному соединению (N. Minowa, M. Hirayama, S. Fukatsu. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1761-1766; V.A. Soloshonok, Y.N. Belokon', N.A. Kuzmina, V.I. Maleev, N.Y. Svistunova, V.A. Solodenko, V.P. Kukhar'. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1992, 1525-1529), асимметрическое гидрирование прохиральных α-ациламидо акрилатов (H.-J. Zeiss. J. Org. Chem. 1991, 56, 1783-1788) или фермент-катализируемое расщепление исходного рацемата на энантиомеры (I. A. Natchev. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1989, 1, 125-131). К сожалению, в случае использования этих методов основными недостатками являются: 1) использование стехиометрического количества хирального вспомогательного реагента и при этом выход конечного продукта составляет не более 50-60%, 2) в случае гидрирования требуется порядка 7 стадий, что делает метод непригодным для промышленного использования; и 3) в случае расщепления рацемата нужны специфические энзимы, которые являются не дешевыми и не везде доступными. В данном проекте для синтеза L – и D – форм фосфинотрицина (2) предлагается использовать новый тип простых и дешевых субстратов на основе шиффовых оснований о-гидроксибензофенона и эфиров глицина. Рацемический фосфинотрицин (2) будет получен по простой схеме присоединением этого субстрата к диметилвинилфосфинату (4) по Михаэлю. Последующий гидролиз аддуктов приведет к рацемическому фосфинотрицину (2). Выделяющийся о-гидроксибензофенон (5) можно использовать обратно для получения исходного субстрата. Учитывая простоту метода и малую стоимость субстрата можно ожидать, что процедура окажется пригодной для промышленного применения. Кроме того с использованием нового типа асимметрических катализаторов межфазного переноса будет разработан метод синтеза энантиомерно чистого или энантиомерно обогащенного фосфинотрицина (2). Для этой цели будут разработаны специальные хиральные катализаторы, основанные на комплексах Со(III). Ранее наш коллектив успешно разработал новый метод синтеза неприродных аминокислот с высокой энантиомерной чистотой c применеием оригинальных хиральных катализаторов, на основе комплексов Со(III) (Y.N. Belokon, V.I. Maleev, M. North, V.A. Larionov, T.F. Savel’yeva, A. Nijland, Y.V. Nelyubina, Chiral Octahedral Complexes of Co(III) As a Family of Asymmetric Catalysts Operating under Phase Transfer Conditions. ACS Catal 2013, 3, 1951–1955;V.I. Maleev, M. North, V.A. Larionov, I.V. Fedyanin, T.F. Savel’yeva, M.A. Moscalenko, A.F. Smolyakov, Yu.N. Belokon, Chiral Octahedral Complexes of Cobalt(III) as “Organic Catalysts in Disguise” for the Asymmetric Addition of a Glycine Schiff Base Ester to Activated Olefins. Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1803-1810). В случае успешной реализации предлагаемого проекта, будет реализован новый тип простого и дешевого асимметрического синтеза фосфинотрицина (2).

One of the acute problems for agrochemistry is currently the search and development of methods for the production of environmentally safe and effective herbicides. To date, the most widespread agrochemical agent in the world is the broad-spectrum herbicide glyphosate, which even 36 years after entering the market in 1974, occupies more than 30% of the sales of herbicides around the world, and its annual sales volume is 5,000 million .US dollars. This herbicide is made under different brands (C. Lamberth, Amino acid chemistry in crop protection. Tetrahedron 2010, 66, 7239-7256). At the same time, L-phosphinothricin is also an indiscriminately common herbicide. This compound is attractive for its low toxicity because its herbicidal action is based on inhibiting the enzyme glutamine synthetase, which is responsible for the incorporation of inorganic nitrogen in organic plant compounds, and in mammals and humans such enzymes do not. The relevance of this herbicide is due to the fact that currently cultivated plants are resistant to the action of phosphinothricin, which means the possibility of a sharp increase in the herbicide selectivity of the drug in the weed/crop variety. Currently, the ammonium salt of the racemate phosphinotricin (glufosinate-P) is widely used, although only the L- [or (S) -] form of phosphinothricin is herbicidally active. At the same time, D- [or (R) -] form of the amino acid exhibits fungicidal properties. Obviously, it is necessary to develop new simple and cheap methods for the asymmetric synthesis of this compound. At present, several methods of asymmetric synthesis of L-phosphinothricin are known, for example, through the Michael addition of a chiral Schiff base of glycine to a vinylphosphoric compound (N. Minowa, M. Hirayama, S. Fukatsu. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1761-1766; V.A. Soloshonok, Y.N. Belokon', N.A. Kuzmina, V.I. Maleev, N.Y. Svistunova, V.A. Solodenko, V.P. Kukhar'. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1992, 1525-1529), the asymmetric hydrogenation of prochiral α-acylamido acrylates (H.-J. Zeiss. J. Org. Chem. 1991, 56, 1783-1788) or the enzyme-catalyzed resolution of the racemate into enantiomers (I. A. Natchev. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1989, 125-131). Unfortunately, in the case of using these methods, the main challenges are: 1) the use of a stoichiometric amount of a chiral auxiliary reagent, and the yield of the final product is not more than 50-60%; 2) in the case of hydrogenation, about 7 steps are required, which makes the method unsuitable for industrial application; and 3) in case of resolution of racemates, specific enzymes are needed that are not cheap and not readily available.