Молекулярно-генетические маркеры роста у представителей различных этнических групп, проживающих на территории РоссииНИР

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 27 февраля 2015 г.-31 декабря 2015 г. Молекулярно-генетические маркеры роста у представителей различных этнических групп, проживающих на территории России
Результаты этапа:
2 25 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Молекулярно-генетические маркеры роста у представителей различных этнических групп, проживающих на территории России
Результаты этапа:
3 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Молекулярно-генетические маркеры роста у представителей различных этнических групп, проживающих на территории России
Результаты этапа: Дефинитивный рост человека является достаточно стабильным и легко измеряемым признаком, который находится под контролем множества генов. В зависимости от популяции, длина тела наследуется на 75-90% (Silventoinen et al. 2003 DOI: 10.1375/136905203770326402; Kimura et al., 2008 DOI:10.1007/s00439-008-0512-x). Соматотропная ось, состоящая из гормона роста (соматотропин), секретируемого гипофизом, и инсулиноподобного фактора роста является молекулярной основой обусловливающий процессы постнатального роста, дефинитивный рост и размеры тела, компонентный состав тела, углеводный и липидный метаболизм (Álvarez-Nava and Lanes, 2017 DOI:10.3390/ijms18101624; Essakow et al., 2016 DOI:10.17458/PER.2016.ELLKL.GeneticMutations). Также она отчасти регулирует половое созревание и работу половых желез, участвует в поддержании нормального функционирования и целостности тканей во взрослом организме. Развитие технологий генотипирования и их доступность позволили обнаружить мутации в генах, приводящие к нарушениям процессов роста, практически для всех участников данного каскада. Множество исследований было посвящено изучению генетических вариантов, детерминирующих дефинитивный рост (Wood et al., 2014 DOI: 10.1038/ng.3097). Первым кому удалось обнаружить локус, ассоциированный с дефинитивным ростом индейцев Пимы, был Томпсон (Thompson et al., 1995 DOI:10.1002/ajmg.1320590417). Ряд других исследовательских коллективов опубликовали данные об ассоциациях генетических детерминант с дефинитивным ростом у европеоидов (Ellis et al., 2007 DOI:10.1007/s00439-006-0305-z; Chan et al., 2015 DOI:10.1016/j.ajhg.2015.02.018; Alfred et al., 2012 DOI:10.1371/journal.pone.0029883). В работе Wu с коллегами показаны связи различных локусов генома с дефинитивным ростом для четырех этнических групп: белые, негроиды, мексиканцы и азиаты (Wu et al., 2003 DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200952). Дефинитивный рост, безусловно, в значительной мере обусловлен индивидуальным генетическим фоном человека, тем не менее реализация индивидуальной генетической программы находится под влиянием экзогенных факторов: питания в детстве и подростковом периоде (Paciorek et al., 2013 DOI:10.1016/S2214-109X(13)70109-8), физических нагрузок (Izard et al., 2016 DOI:10.1016/j.bone.2016.03.015), хронических болезней (Tarquinio et al., 2012 DOI:10.1212/WNL.0b013e31826e9a70; Gunnell et al., 2001 DOI:10.1093/oxfordjournals.epirev. a000809) и инфекций (Stawerska et al., 2015 DOI:PMID: 26707047; Bejerman et al., 2016 DOI:10.1007/s00705-016-2854-3). На дефинитивный рост оказывают влияния факторы, которые практически невозможно учесть в подобных исследованиях: время наступления пубертатного периода (у мужчин), нутритивный статус в различные периоды онтогенеза, условия развития плода во время беременности и так далее. Почти 100 лет назад Фишер предположил, что наличие множества генетических вариантов, каждый из которых оказывает лишь небольшой эффект, объясняет характер наследования непрерывных признаков, имеющих нормальное распределение в популяции (Fisher, R. 1918). Современные исследования подтвердили данную гипотезу. Найдено порядка 180 локусов, ассоциированных с длиной тела, но вариации в этих локусах объясняют лишь 10% популяционной изменчивости длины тела (Chan et al., 2015 DOI:10.1016/j.ajhg.2015.02.018; Perola, 2011 DOI:10.1016/j.beem.2010.10.013). Интересно, что некоторые из этих локусов содержит гены, ассоциированные с различными нарушениями роста: карликовостью и гигантизмом различной этиологии. Это позволяет предположить, что гены, вызывающие различные медицинские отклонения, могут нести аллели, регулирующие длину тела в пределах нормальных значений, но оказывающих гораздо меньший эффект на данный признак (Lettre, 2009 DOI:10.1097/MOP.0b013e32832c6dce). Возникает вопрос: сколько же нужно учесть полиморфизмов для объяснения 50% вариаций длины тела в данной популяции? Оценки значительно рознятся: более 45% вариации длины тела находятся под контролем около 300 000 снипов (Yang et al., 2010 DOI: 10.1038/ng.608), по другой версии около 9500 однонуклеотидных полиморфизмов описывают 29% изменчивости длины тела у взрослых европейцев (Wood et al., 2014 DOI: 10.1038/ng.3097). Стратегии QTL-картирования (поиска и картирования локусов количественных признаков), затем GWAS-исследований позволили определить список генов-кандидатов, которые достоверно связаны с длиной тела у взрослых. В данном списке находятся гены, кодирующие белки цинковых пальцев, ремоделинга хроматина, передачи внутриклеточного сигналинга, гены рецепторов половых гормонов, метилирования ДНК, (Gudbjartsson et al., 2008 DOI: 10.1038/ng.122; Wood et al., 2014 DOI:10.1038/ng.3097). Сравнение данных GWA исследований для корейской и европеоидной популяций показало, что 18 из 34 генов, ассоциированных с длиной тела, являются общими для корейцев и европеоидов (Kim et al., 2010 DOI:10.1038/jhg.2009.116), и 6 из 44 общими для китайской популяции и европеоидов (Lei et al., 2009 DOI:10.1007/s00439-008-0590-9). Эти результаты могут объяснить различия в значении дефинитивного роста в различных этнических группах. Ген GH1 является частью кластера генов GH, состоящего из пяти паралогов. Из них GH1 экспрессируется наиболее широко в организме (Esteban et al., DOI:10.1111/j.1365-2265.2006.02718.x). Целый ряд исследований показал, что у людей с нормальной длиной тела концентрация циркулирующего ГР может различаться в 12 раз, что, отчасти, связано с существованием около 45 различных гаплотипов GH1 в европейской популяции (Giordano et al., 2006 DOI:10.1016/j.mce.2006.01.006; de Graaff et al., 2010 DOI:10.1159/000271913). Исследования по изучению полиморфизма гена GH1 и его ассоциаций с нормальным дефинитивным ростом у взрослых показало, что для двух наиболее встречающихся вариантов не было найдено достоверных различий между 25 и 75 перцентилями длины тела (Esteban et al., DOI:10.1111/j.1365-2265.2006.02718.x). +1169А аллель (rs2665802), расположенный в 4 интроне гена GH1 ассоциирован со снижением уровня, циркулирующего ГР и инсулиноподобного фактора 1, так как нарушает сплайсинг мРНК GH1 (Millar et al., 2010 PMCID: PMC3500161). Инсулиноподобные факторы роста являются уникальными среди пептидных гормонов, так как их рецепторы (IGF-IR) присутствуют на мембранах всех клеток и тканей организма, что позволяет регулировать процессы роста в соответствии с изменением концентрации IGF1 и 2. В то время как ГР регулирует рост в постнатальном периоде онтогенеза, под контролем IGF1 находятся и пренатальный и постнатальный периоды (Velloso, 2008 DOI:10.1038/bjp.2008.153). Было бы интересно оценить влияние изученного полиморфизма IGF1 на вес при рождении в различных этнических группах обследованной выборки, но эта задача не входила в Проект. Для G820A-замены (ApaI) гена IGF2 были показаны ассоциации с дефинитивным ростом у жителей различных районов Великобритании: носители GG-генотипа были достоверно выше и имели больший вес тела, чем носители АА (Heude et al., 2007; Stayer et al., 2002). Также были исследованы и другие замены в последовательности IGF1 в свете из влияния на дефинитивный рост у здоровых людей, однако, результаты этих исследований весьма противоречивы (Rietveld et al., 2004 DOI: 10.1111/j.1365-2265.2004.02078.x; Frayling et al., 2002 PMID: 12086966; Voorhoeve et al., DOI: 10.1530/eje.1.02101; Poole et al., 2012 DOI: 10.1186/1471-2458-12-659). В ходе выполнения проекта было проведено генотипирование по A/G-полиморфизму гена IGF1 в обследованных когортах взрослых мужчин и женщин, а также в модельных группах. Частоты встречаемости генотипов следующие: русские 89,9% 9,1% и 1%; калмыки 82,6%, 13% и 4,4%; алтайцы 96,5%, 2,6% и 0,9%; сборная по волейболу 86,7%, 0% и 13,3% для IGF1*GG IGF1*GA и IGF1*AA, соответственно. Повышение частоты встречаемости А-аллеля наиболее высокое в группе волейболисток (достоверно отличается от частот в других выборках хи2=8.97 р=0.006), которые обладают самой большой длиной тела среди всех обследованных. Полученный результат согласуется с рядом зарубежных исследований о большей длине тела носителей А-аллеля IGF1 (Yang et al., 2008 DOI: 10.1038/ejhg.2008.113). Вариации длины тела у взрослых индивидуумов могут зависеть от половой принадлежности. Так для двух замен гена рецептора эстрогена (ESR2, rs1256061 и rs7154455) обнаружены ассоциации с дефинитивным ростом у женщин (Yang et al., 2008 DOI:10.1038/ejhg.2008.113). Одной из причин отсутствия ассоциаций исследованных генов с дефинитивным ростом в обследованных когортах может быть то, что под контролем данных генов находится темп и скорость роста в детстве и подростковом возрасте. Для ответа на эти вопросы необходимы исследования больших численностей детей и подростков на протяжении всей возрастной кривой, что выходит за рамки задач, поставленных в Проекте. Стремительное развитие технологий генотипирования: сравнительная геномная гибридизация, полноэкзомное секвенирование, чипы для определения однонуклеотидных замен и их относительная доступность привели к открытию многих новых генетических маркеров, связанных с нарушениями роста. Были открыты хромосомные аберрации, включая вариацию числа копий (CNV, copy number variants), нарушения импринтинга, приводящие к нарушениям в гормональной передаче сигнала, действии паракринных факторов, молекул экстрацеллюлярного матрикса, внутриклеточных сигнальных путей, ассоциированных с укорочением длины тела. В большинстве случаев нарушения роста связаны с нарушениями генов GH1 (гормон роста) и GHRHR (рецептор соматолиберина), однако, нечувствительность к гормону роста и IGF1 может быть обусловлена мутациями в широком спектре генов (GHSR, RNPC3, IFT172, GHR, STATB, IGFALS) (Wit et al., 2016 DOI:10.1530/EJE-15-0937).

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".